肺癌是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，是目前因癌症死亡的首位死因。在我国，肺癌也是影响居民健康和生活质量的重要卫生问题。随着老龄化问题日趋严重以及不健康生活方式的影响（如吸烟，高脂饮食，缺乏运动等），肺癌的发病率和死亡增长也非常迅速。据1988年至2005年统计数字，肺癌的发病和死亡数以每年1.63％的速率不断递增。虽然诊疗技术在不断提高，但肺癌死亡率仍呈现明显的上升趋势，三次全国死因回顾性抽样调查显示，肺癌的死亡率由70年代的5.60/10万上升至90年代的15.19/10万，至2006年已增至30.83/10万，是我国因癌症死亡的第一杀手。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占总数的70-80％，而其又以肺鳞癌和肺腺癌为主。肺腺癌患者数量不断增加，大有超过肺鳞癌之势，成为许多国家肺癌的主要病理类型。肺腺癌表现出很高的形态和功能异质性，使得肺腺癌患者的诊断、个体化治疗和预后变得更为复杂。国内外研究者针对肺腺癌的易感性和预后预测也开展了大量的研究。MicroRNA(miRNA，miR)是近年来发现的一种广泛存在于多细胞生物中的小分子RNA，长度为18～25个核苷酸，其本身不是编码蛋白质，而是在转录后水平起调节作用。MicroRNA在人类基因组中只占整个基因组基因总数的2％左右，但可能有超过30％的基因受miRNA调控，越来越多的研究显示miRNA变异谱可能在肿瘤生物学行为过程中起非常重要的作用。一个miRNA可以控制数百个基因的表达，因此在基因组的调控网络中发挥着至关重要的作用。MiRNA调控肿瘤的生物学特性是可能作为抑癌基因，下调靶原癌基因的活性，也可作为促癌基因，下调靶抑癌基因的活性。研究发现对不同肿瘤特定的miRNA水平进行分析，有助于肿瘤的早期诊断和预后评估，为探索肿瘤的侵袭转移机制、寻找新的诊断标记物和治疗靶点提供了很有前景的研究方向。本研究利用分子流行病学和系统生物学两种分析方法，寻找对肺腺癌易感性和预后有重要影响的miRNA，以期为肺腺癌的有效预防、诊断和预后预测提供理论依据。　　方法：　　本部分拟从以下两部分开展研究:1）分子流行病学研究，采用频数匹配的方法选取辽宁地区648例原发肺腺癌病例及同期在体检中心体检的672例健康人群为对照，经伦理委员会批准并与研究对象签署知情同意书后，收集所有研究对象的外周血标本，并通过调查问卷的形式获取研究对象人口学及危险因素暴露的信息。应用经典酚-氯仿方法提取抗凝血基因组DNA，应用Taqman基因分型技术对染色体3p21.3区域的rs7372209及rs1061474基因多态性的检测，以SDS(AppliedBiosystems)软件Allelic Discrimination程序进行基因型的分析，通过检测同一基因不同等位基因所标记的FAM和VIC荧光强度，判断待测样本的基因型。用R3.0.2软件及相应软件包(DGCgenetics、HardyWeinberg)分析基因型多态与肺腺癌易感性的相关关系及基因与暴露环境危险因素的交互作用。2）系统生物学研究，利用公开的TCGA肺腺癌miRNA表达数据库，首先用一般线性模型筛选在肺腺癌组织和癌旁正常组织中差异表达的miRNA，然后筛选在不同的临床指标分类亚组中与肺腺癌生存时间共相关的miRNA，之后用监督主成分分析方法建立miRNA风险预测模型。利用ROC曲线下面积评价该风险预测模型对肺腺癌5年生存率的预测表现。并利用Kaplan-Meier方法计算患者平均估计生存时间、中位生存时间、生存率以及绘制生存函数曲线图，然后采用Log-Rank检验方法和多因素COX分析miRNA风险预测模型对肺腺癌预后影响。　　结果：　　研究发现，miR-26a-1基因rs7372209位点基因多态与肺腺癌的发生有关。携带T等位基因的人群其肺腺癌发生风险为携带C等位基因者的1.266倍，而携带TT纯合突变基因的人群与携带CC野生基因型的人群相比其发生肺腺癌的风险性增高，结果有统计学意义（OR=1.653，95％CI=1.143-2.390，P=0.0076）。RBM5基因rs1061474位点的SNP与肺腺癌易感性并无统计学关联，但是该位点多态与pri-miR-26a-1rs7372209基因多态具有协同作用，携带两种突变的人群患肺腺癌的风险性显著提高。通过对相关靶基因的预测和通路分析发现，miR-26a的靶基因在Wnt、凋亡及mTOR信号通路中明显富集，提示miR-26a-1可能通过以上通路调节从而影响肺癌的发生发展。为了进一步探讨miRNA与肺腺癌预后的关系，我们进一步应用系统生物学方法利用公开的数据库开展了miRNA对肺腺癌预后功能的探讨。我们筛选了在肺腺癌和癌旁组织中差异表达的111个miRNA，进一步筛选出在与不同亚组肺腺癌患者生存时间相关的16个miRNA，并在此基础上建立了一个包含8个miRNA的预测模型，依据模型评分将肺腺癌患者分为高风险和低风险组，两组在生存时间上存在显著差别，且该风险预测值与淋巴结转移风险（N分期）及临床分期相关，P值分别为0.0085和0.0252。同时ROC曲线也提示模型具有较优的预测能力，AUC=0.626(P=0.003)。多因素分析结果提示miRNA风险预测值（以中位数为截点值分组）（HR=1.493，P＜0.001）和淋巴结转移N分期(HR=2.607，P＜0.001)与肺腺癌预后相关。此外，在非吸烟的人群中，其预测能力更佳，AUC为0.686，P=0.023。　　结论：　　1、携带pri-miR-26a-1 rs7372209 TT基因型及携带T等位基因的人群肺腺癌易感性增加。　　2、RBM5基因rs1061474位点基因多态与肺腺癌易感性未见有统计学意义的关联。　　3、RBM5基因rs1061474与pri-miR-26a-1rs7372209基因多态具有协同作用，携带两种突变的人群患肺腺癌的风险性显著提高。　　4、研究建立了基于8个miRNA表达数据的线性风险预测模型，包括miR-31、miR-196b、miR-766、miR-519a-1、miR-375、miR-187、miR-331和miR-101-1。　　5、miRNA风险预测模型能够作为肺腺癌患者的独立预后指标，对于5年生存率能做出较好的预测，同时在非吸烟肺癌人群中预测效果更佳。