【摘 要】
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哺乳动物青春期是由下丘脑增加了促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)的分泌和释放引发的。中枢性性早熟(Central precocious puberty，CPP)是缘于下丘脑
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哺乳动物青春期是由下丘脑增加了促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)的分泌和释放引发的。中枢性性早熟(Central precocious puberty，CPP)是缘于下丘脑提前增加了GnRH的分泌和释放量，激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素增加，使内、外生殖器发育和第二性征过早呈现。目前约在30％左右家族性CPP病例中发现了MKRN3的突变，包括错义突变，无义突变，移码突变。大部分研究者认为MKRN3可以抑制GnRH1表达、分泌或释放，但具体作用机制尚不明确。 本研究发现Mkrn3敲除小鼠下丘脑中Gnrh1基因表达水平增加，体长及体重发育延迟，出现类似人CPP症状;细胞实验发现MKRN3可抑制GnRH1基因转录。MKRN3可通过自泛素化调控自身的稳定性，且在CPP病人中发现的MKRN3突变会减弱其自泛素化活性。本研究首先通过酵母双杂法筛选出MKRN3结合蛋白MBD3，进一步的验证发现MKRN3可以直接结合并泛素化MBD3;而MKRN3的突变会破坏其泛素连接酶(E3)活性，减少对MBD3的泛素化修饰。MBD3可以激活GnRH1转录;MBD3的ChIP-seq发现DNA在GnRH1启动子-2000bp至-1000bp区域有明显的富集，随后的凝胶迁移实验(EMSA)和ChIP定量PCR进一步验证了这种结合，且发现泛素化修饰后的MBD3与含5hmC碱基的DNA片段结合能力减弱。 本研究阐述了MKRN3通过泛素化修饰MBD3，减弱其与GnRH1启动子区结合，进而抑制GnRH1基因表达，以达到青春期控制的目的。MKRN3突变会引起GnRH1表达量增加，导致中枢性性早熟。通过对MKRN3-MBD3-GnRH1信号通路的研究，有助于我们对哺乳动物青春期发生发展机制的理解，以及一些治疗方法的开发。
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