非小细胞肺癌(NSCLC)是最易转移的肿瘤之一。众所周知,在肿瘤转移的过程中,肿瘤细胞的定向迁移发挥着重要的作用。众多研究表明,GIT2作为一个多结构域蛋白,可以通过与Paxillin的结合来调控细胞的极化和定向迁移,然而,GIT2调控细胞极化和定向迁移的具体分子机制仍然是未知的。本研究中,我们从GIT2对细胞极化和定向迁移的调控入手,以期阐明EGF、Rab35及RUSC2在肺癌细胞定向迁移中的关系和可能的调控机制。本研究证实,在肺癌细胞 H1299、A549、H446、SPC-A-1 和 PC9 中,RUSC2 可以与 GIT2 的 SHD结构域相互作用,并通过减少降解的方式维持GIT2的稳定,进而使GIT2的磷酸化水平增加,与此一致,敲除RUSC2可以明显降低GIT2的稳定性,同时高尔基体向细胞前端的重定向受损,其结果是细胞的定向迁移明显减少。此外,短时间的EGF刺激可以通过Rab35的活化来增加RUSC2和GIT2的相互作用,延长EGF的刺激时间则可导致RUSC2和GIT2的相互作用减少。与RUSC2相类似,敲除Rab35同样可以降低GIT2的稳定性,减少GIT2的磷酸化水平,进而减少细胞的运动能力。我们的研究提示,在EGFR信号通路的调控中,Rab35可以通过调控RUSC2-GIT2进而促进肺癌细胞定向迁移,该研究结果为肺癌的靶向治疗进行了有益的探讨。