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随着基因组测序技术和染色质构象捕获技术的发展,对于癌症的研究更多聚焦于应用三维基因组数据解析染色质构象与功能之间的关系。有研究表明,在众多癌症的发生发展过程中往往伴随有复杂的染色质结构变异,染色质构象和基因表达异常,影响机体正常的生理功能。肝细胞癌是常见的肝癌类型,发病率逐年上升,是严重影响人类健康的恶性肿瘤之一。有报道表明肝细胞癌中有复杂的结构变异和染色质构象异常,但是肝细胞癌中结构变异和染色质构象是如何影响基因表达的研究仍不明确。本研究中通过培养肝细胞癌细胞系HepG2,使用Bionano全基因组测序技术得到肝细胞癌中全局基因组结构变异图谱,总计检测出2055个结构变异,其中主要结构变异类型为插入,缺失和重复。同时收集HepG2相关三维基因组数据分析肝细胞癌中染色质构象的特点。染色质在细胞核中折叠成特异的三维空间结构,包括A/B区室、拓扑相关结构域（topological associated domain,TAD）、接触域边界（contact domain boundaries,CDBs）和染色质环结构,结合肝细胞癌转录物组数据分析发现染色质构象与基因表达水平显著相关。在A区室中有高H3K27ac信号,基因表达水平显著高于B区室,转录起始位点（transcription start site,TSS）有染色质环结构覆盖基因显著高表达。整合肝细胞癌三维基因组数据分析发现,结构变异会影响染色质构象,通过空间临近连接的方式,形成远端染色质环结构调控基因表达。Zeste 同源蛋白 2 增强子（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）基因编码一种组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶,主要参与组蛋白甲基化,与多种肿瘤的发生发展密切相关。为了进一步探究在肝细胞癌EZH2介导的表观遗传修饰是如何调控基因表达,我们使用TCGA公共数据分析EZH2基因表达与肝细胞癌进展和预后之间的关系。随后,使用ATP细胞活性检测法、结晶紫法分析EZH2抑制剂GSK343对肝细胞癌细胞系HepG2细胞活性和增殖的影响。之后,分析TCGA公共数据样本中EZH2高表达组和低表达组之间的差异表达基因。其后,使用ENCODE中的ChIP-seq公共数据分析EZH2下游靶基因TSS上的组蛋白修饰特征。最后,用RT-qPCR检测受到EZH2调控的下游靶基因的基因表达。研究结果表明EZH2基因表达与肝细胞癌1～3期的病程进展显著相关（P＜0.05）;生存分析表明EZH2基因高表达与肝细胞癌预后不良显著相关（P＜0.05）;EZH2抑制剂能够显著抑制肝细胞癌细胞系HepG2的体外细胞活力和增殖能力（P＜0.05）;EZH2结合的基因TSS上富集组蛋白修饰H3K27me3;163个基因在其TSS附近存在EZH2结合信号,同时这些基因也在EZH2高表达组和低表达组之间显著差异表达;实验验证ADRA1A是EZH2的下游靶基因,即在肝细胞癌中EZH2基因可以通过表观遗传调控影响其下游靶基因的表达。总的来说,本研究提供了肝细胞癌中全基因组结构变异图谱,同时系统阐述了肝细胞癌染色质构象是调控基因表达可能的两种方式,通过对肝细胞癌中基因表达调控模式的探究,可以更加全面的了解肝细胞癌的发病机制,能够更好的解析在癌症发生发展过程中基因异常表达的范式,有助于我们制定具有更加针对性的治疗策略从而实现精准治疗和发现新的肝细胞癌的治疗靶点。