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急性肺损伤(acute lung injury,ALI)表现为毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤,毛细血管通透性增加,血细胞和蛋白质液体渗出,肺泡和肺间质水肿,严重时发展成为急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。内皮细胞主要功能蛋白分子血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin)在炎症发生发展过程中起到了重要作用,该蛋白介导了内皮细胞通透性的调节和中性粒细胞的跨膜迁移。影响血管内皮钙粘蛋白功能的相关分子还有内皮细胞上的细胞间粘附分子-1(ICAM-1),该分子通过内皮细胞内信号传导来调控中性粒细胞在内皮细胞上的粘附和跨细胞迁移。ICAM-1介导的中性粒细胞粘附是如何调控VE-cadherin介导的中性粒细胞跨膜迁移的分子机制还不清楚。在该研究中,我们通过免疫沉淀技术研究内皮细胞中ICAM-1、VE-cadherin和SHP-2间的蛋白互作情况,以及蛋白互作对内皮细胞功能的影响,SHP-2敲减对内皮细胞功能的影响。并探讨SHP-2作为ICAM-1下游信号分子在中性粒细胞的粘附、跨内皮细胞迁移和维持内皮细胞通透性中的作用,以及ICAM-1分子介导的信号通路与急性肺损伤间的相互关系。试验结果表明,SHP-2介导了中性粒细胞的迁移。首先ICAM-1与SHP-2形成免疫复合物,SHP-2敲减使内皮细胞Src的磷酸化水平升高,而ICAM-1信号通路激活介导的Src活化反而降低。另外,SHP-2敲减使中性粒细胞在内皮细胞上的粘附增加,而中性粒细胞跨内皮细胞迁移却受到了一定程度地抑制。为了进一步研究SHP-2介导中性粒细胞迁移的分子机理,我们用免疫沉淀试验来阐明。实验结果进一步显示,VE-cadherin可以与ICAM-1和SHP-2形成免疫复合体。ICAM-1交联激活使VE-cadherin与ICAM-1分离,而SHP-2敲减也有效地抑制了VE-cadherin与ICAM-1的结合。从动物试验的结果可以看出,SHP-2敲减促进了LPS介导的中性粒细胞在小鼠肺脏的募集,但中性粒细胞的迁移却受到了抑制,由此可以看出SHP-2可以介导ICAM-1与VE-cadherin的结合,并调控中性粒细胞的粘附和跨细胞迁移。以上研究结果将有助于阐明急性肺损伤的机理。