目前急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的发病率呈年轻化及逐年上升趋势。经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI),能够及时开通梗死相关动脉(Infarction related artery,IRA),明显降低AMI患者的梗死面积和病死率,改善患者预后,已成为AMI的标准治疗。研究表明一些AMI患者虽然经溶栓和介入治疗术后心外膜冠状动脉血管再通,但生存率并没有得到显著提高。究其原因可能在于患者在解除IRA血管狭窄后,未能恢复有效的心肌灌注,即存在着冠脉微循环障碍(Coronary microvascular dysfunction,CMVD),而且在某种程度上还可能导致心肌损伤或缺血加重,被称为缺血再灌注(Ischemia and reperfusion,I/R)损伤,从而减弱了再灌注所带来的益处。I/R损伤主要是由于持久心肌缺血引起内皮细胞、心肌细胞肿胀和间质水肿,压迫微循环,再灌注治疗后,引起白细胞、血小板大量渗透进入冠状动脉微循环,继而激活内皮细胞、白细胞及血小板,释放氧自由基、蛋白水解酶和一些炎性介质,使一氧化氮生成减少,超氧化物明显增加,从而形成明显炎性反应,损伤心肌细胞,造成心肌微循环障碍。目前心肌微循环水平灌注是评估再灌注治疗成功与否的主要指标之一。CMVD的发生机理和参与机制目前尚未完全清楚,虽然对此有着较多观点与学说,但至今还没有提出一种完善的理论。前列腺素E1(Prostaglandin E1,PGE1)是人体内一种重要的内源性生理活性物质,具有多种生理、药理作用。其作为一种血管扩张剂在治疗各种原因导致的肺动脉高压中取得了良好效果。近年来,有关PGE1的实验又证实其在心肌I/R损伤中可以减少心肌坏死面积,减轻心肌坏死程度,以及抑制血小板粘附和聚集。PGE1脂微球制剂(Liposomal prostaglandin E1,Lipo-PGE1)具有靶向性、持续性和高效性的特征,能够通过增加血小板内环磷酸腺苷(Cyclase adenosine monophosphate,c-AMP)的含量而达到抑制血小板聚集的作用,有研究表明缺血前应用Lipo-PGE1可以减小I/R损伤的心肌梗死面积,从而提出PGE1预处理具有早期心肌保护作用。但是目前关于Lipo-PGE1对于急性心肌梗死I/R损伤导致的心肌微循环障碍的影响,未见相关报道。本研究共分为以下三部分。第一部分静脉应用前列腺素E1脂微球制剂对行直接PCI治疗的STEMI患者心肌微循环的影响目的:观察前列腺素E1脂微球制剂对行直接PCI治疗的STEMI患者心肌微循环及灌注水平的影响。方法:入选行直接PCI治疗的68例STEMI患者。术前均常规给予抗凝、抗血小板聚集、抗缺血等治疗。随机分为两组:(1)治疗组(PGE1组,33例):给予Lipo-PGE1 20μg静注;(2)对照组(CON组,35例):给予等量生理盐水静注。给药处理后立即行冠状动脉造影检查及PCI治疗。主要观察指标包括:TIMI血流分级、校正TIMI计帧数(CTFC)、心肌染色分级(MBG)、术后90min心电图ST段回落指数(STR)。随访观察6个月内主要心血管不良事件(MACEs)的发生情况。结果:两组患者一般临床资料及PCI过程比较无统计学差异。术后TIMI血流3级者两组比较无统计学差异(PGE1组vs.CON组:90.9%vs.74.3%,P>0.05)。术后两组CTFC比较,PGE1组(18.06±2.06)明显小于CON组(25.31±2.59),差异具有统计学意义(P<0.01)。术后MBG 3级者PGE1组为29例,占87.9%,CON组为23例,占65.7%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。术后90min测量PGE1组心电图STR指数为(71.5±7.31)%高于CON组的(59.4±9.63)%,差异具有统计学意义(P<0.01)。随访6个月PGE1组患者MACEs发生率明显低于CON组(6.1%vs.25.7%,P<0.05),两组比较具有统计学差异。结论:STEMI患者行直接PCI治疗前预防性给予Lipo-PGE1可明显增加心肌血流灌注,改善患者心肌微循环状态。第二部分前列腺素E1脂微球制剂对择期PCI治疗的NSTEMI患者心肌灌注的影响目的:应用心肌声学造影(MCE)观察急性非ST抬高心肌梗死(NSTEMI)患者行择期PCI治疗后梗死区域心肌微循环灌注的变化,以及评价Lipo-PGE1对NSTEMI患者心肌灌注水平的影响。方法:选取85例临床诊断明确的行择期PCI治疗的NSTEMI患者为研究对象。随机分为常规药物治疗组(CON组)和Lipo-PGE1+常规药物治疗组(PGE1组)。CON组给予常规标准药物治疗,包括抗凝、抗血小板聚集和抗心肌缺血等治疗。PGE1组是在常规药物治疗的基础上,应用Lipo-PGE1 20μg静注,每日一次。连续药物治疗10天后,57例患者行冠状动脉造影检查及PCI治疗,术后48小时行MCE检查。声学造影剂采用注射用六氟化硫微泡,主要观察指标包括:心肌灌注显像时间(MPT)、声学造影记分指数(CSI),以及声学造影剂充盈时间-强度曲线(TIC),并随访观察12个月MACEs的发生率。结果:两组患者基线特征无统计学差异(P>0.05)。CON组患者病变节段的心肌显像时间(MPT)为(3.85±1.04)个心动周期。PGE1组病变节段心肌MPT为(2.92±1.31)个心动周期,PGE1组较CON组MPT心动周期明显缩短,且有统计学意义(P=0.001)。CON组患者心肌声学造影记分指数(CSI)为(0.87±0.18),PGE1组患者CSI(0.96±0.11),两组比较PGE1组患者CSI明显高于CON组,有统计学意义(P=0.027)。CON组病变节段心肌的A值、β值和A·β值(分别为4.95±0.73、0.71±0.31、3.81±0.29)小于PGE1组的A值、β值和A·β值(分别为5.32±0.44、0.87±0.26、4.71±0.35),差异有统计学意义(分别为P=0.025、P=0.039、P=0.000)。说明PGE1组患者的心肌的灌注情况较CON组患者心肌灌注水平明显改善。随访6个月两组患者MACE发生率未见明显差异(20.7%vs.14.3%,P=0.781)。结论:1 MCE检查可以客观的评价NSTEMI患者择期PCI治疗后的心肌微循环灌注。2 Lipo-PGE1可以明显改善NSTEMI患者择期PCI治疗后的心肌微循环灌注情况,但是否改善NSTEMI患者的临床预后有待进一步研究。第三部分前列腺素E1脂微球制剂预处理对大鼠心肌缺血/再灌注损伤微循环障碍的影响目的:观察大鼠心肌梗死I/R模型的冠状动脉微循环变化特点,以及应用Lipo-PGE1预处理对大鼠心肌I/R微循环障碍的影响。方法:取实验用健康SD大鼠60只,随机分为三组,每组20只,分别为:假手术组(SO组)、缺血/再灌注组(I/R组)、Lipo-PGE1干预组(PGE1组);制备I/R模型再灌注120min后,每组20只大鼠经尾静脉采血测一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量。每组随机取15只大鼠进行墨汁灌注法观察心肌毛细血管灌流密度;另外5只大鼠行电镜心肌微血管超微结构观察。结果:再灌注120min后,I/R组NO含量较SO组明显下降(0.19±0.05 vs.0.24±0.03,P<0.01),具有统计学差异;而PGE1组NO含量与SO组比较无明显变化(0.23±0.03 vs.0.24±0.03,P=0.298);PGE1组NO含量明显高于I/R组(0.23±0.03 vs.0.19±0.05,P<0.01),具有统计学意义。I/R组和PGE1组ET-1含量均较SO组升高(46.2±2.23 vs.41.8±2.01,P<0.01;43.5±3.15 vs.41.8±2.01,P=0.048),具有统计学意义;但PGE1组ET-1含量较I/R组显著降低(43.5±3.15 vs.46.2±2.23,P<0.01),差异具有统计学意义。再灌注120min后,I/R组和PGE1组IL-6含量均较SO组升高(146.1±2.74、142.6±4.31 vs.137.3±3.61,P<0.01),具有统计学意义;PGE1组IL-6含量明显低于I/R组(142.6±4.31 vs.146.1±2.74,P<0.01),差异具有统计学意义。I/R组TNF-α含量较SO组明显升高(3.29±0.22 vs.2.63±0.12,P<0.01),具有统计学差异;而PGE1组TNF-α含量与SO组比较无明显变化(2.71±0.19 vs.2.63±0.12,P=0.119);PGE1组TNF-α含量明显低于I/R组(2.71±0.19 vs.3.29±0.22,P<0.01),二者比较具有统计学意义。I/R组和PGE1组毛细血管墨汁灌流数均较SO组明显降低(58.8±7.26、82.6±8.33 vs.94.3±9.03,P<0.01);但PGE1组毛细血管墨汁灌流数明显高于I/R组(82.6±8.33 vs.58.8±7.26,P<0.01),二者比较具有统计学意义。光镜下可见SO组心肌灌注较好,心肌间质未见明显中性粒细胞浸润。I/R组心肌再灌注部位镜下可见毛细血管存在部分无灌注现象,毛细血管灌流数明显减少,心肌间质可见大量中性粒细胞浸润。而PGE1组的心肌缺血/再灌注部位灌流相对较好,心肌间质中性粒细胞浸润较I/R组明显减轻。透射电镜观察毛细血管超微结构结果:SO组:正常心肌毛细血管管腔由单个或多个内皮细胞组成,内皮细胞连接紧密,未见内皮细胞核肿胀、变形现象,管腔通畅,其血管腔内可见单个红细胞通过。未见明显心肌细胞变性及坏死改变,心肌间质无出血、水肿。I/R组:血管内皮细胞严重受损,内皮细胞核间隙变宽、明显肿胀并凸向管腔内,可见明显空泡形成,内皮细胞之间紧密连接变的松散,管腔严重狭窄,甚至闭塞,腔内未见红细胞。局部心肌间质增宽呈水肿状,部分心肌细胞可见空泡形成。PGE1组:血管内皮细胞损伤与I/R组比较明显减轻,内皮细胞核可见轻度肿胀,管腔轻度狭窄,可见红细胞变形通过,心肌细胞及间质未见明显肿胀。结论:应用Lipo-PGE1可以抑制大鼠心肌I/R损伤后的炎症反应,保护毛细血管内皮细胞,从而改善I/R损伤心肌微循环障碍。