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手性辅助试剂应用于诱导不对称合成近年来得到了广泛的研究,在手性天然产物和药物中间体的合成中具有良好的应用前景。(S)-咪唑烷-2-硫酮具有原料易得、合成方法简便、结构稳定及产物易于分离纯化等优点,作为近年来新开发的一种手性辅助试剂,在诱导不对称Aldol缩合反应中表现出良好的诱导效果,具有良好的不对称合成应用前景。本论文将(S)-咪唑烷-2-硫应用于诱导不对称Mannich反应中,制备手性β一氨基酯,探讨其在不对称合成反应中的诱导效果。一、手性辅助试剂的制备:分别以五种手性天然氨基酸为原料,在1,4-二氧六环和水的混合溶剂中与异硫氰酸苯酯反应生成硫脲,在三乙胺和浓盐酸作用下,经分子内关环得到(S)-2-硫代海因,然后在干燥的THF中利用LiAIH4还原羰难得到五种4-位具有不同取代基的(S)-咪唑烷-2-硫酮辅助试剂。二、诱导不对称Mannich反应研究:五种4位具有不同取代基的(S)-咪唑烷-2-硫酮辅助试剂分别与七种酰氯进行N-酰化反应,得到十一种N-酰化后的(S)-咪呻烷-2-硫酮轴助试剂,然后分别将其六种醛亚胺进行不对称Mannich反应。首先以(S)-N-丙酰基-4-异丙基-1-苯基咪唑烷-2-硫酮与苯甲醛亚胺进行的不对称Mannich反应为模板来探讨最佳反应条件,分別探付Lewis酸和Lewis碱的种类及当量、反应温度等条件对不对称反应的影响,发现1.05 equivTiCl4,1.1 equiv DIPEA,-78℃条件下,对称Mannich反应的dr值为88:12,产率为88%。为了进一步提高反应的非对映选择。性,我们接着在此基础上分別探讨了十三种非手性添加物对Mannich反应非对映选择性的影响,当Ph3P作为非手性添加剂时,Mannich反应获得良好的诱导效果,dr值达到98:2,收率达到90%。于是,(S)-咪唑烷-2-硫酮在诱导不对称Mannich反应中的最优反应条件为:1.05equivTiCl4,1.1equivDIPEA,-78℃,Ph3P 作为添加剂。在最优反应条件下分别探讨了醛亚胺、不同iV-酰化基团、不同4-位取代基等对不对称Mannich反应的影响。反应共得到16种anti构型的Mannich反应产物;(S)-N-善丙酰基-4-异丙基-1-苯基咪唑烷-2-硫酮与不同芳香醛亚胺反应,dr值为91:9-98:2,产率为78%-91%;当N-酰化基团的空间位阻增大时,对dr值影响不大,dr值≥ 94:6,产率94%-65%,其中当N-酰化基团位阻最大为叔丁基乙酰基时无Mannich反应产物生成;4-位不同取代(S)-N-丙酰基-1-苯基咪唑烷-2-硫酮与苯甲醛亚胺反应,当环上取代基空间位阻增大时对dr值和收率均无大的影响,dr值≥ 97:3,收率≥87%。三、手性辅助试剂的解脱:在DMAP催化、CH3OH回流条件下直接将(S)-咪唑烷-2-硫酮辅助试剂从Mannich反应产物上解脱下来,以较高的产率得到六种手性β-氨基中基酯且ee值≥ 97%,回时等量回收手性辅助试剂,手性助剂构型未改变。将手性β-氨基甲酯合成为已知绝对构型的β-内酰胺,通过测定其旋光度并与文献报道相比较,得出合成的β-内酰胺构型为anti-(3R46),于是推广到不对称Mannich反应主要产物的绝对构型为(55S,2’R,3’S)。四、结构分析:所有Mannich产物和中间体均用IR、1HNMR、13CNMR,LC-MS等分析仪器对反应产物进行结构表征,波谱解析数据结果与化合物结构相符合,dr值用1HNMR测定,ee值用HPLC测定,分离纯化过程中用TLC检测。(S)-咪唑烷-2-硫酮辅助试剂应用于诱导不对称Mannich反应中,产物具有良好的立体选择性和化学产率,手性辅助试剂解脱后可定量回收,解脱过程中化学构型未发生变化,是一类良好的手性辅助试剂,其将被更多的应用于诱导其它不对称合成反应中。