目的：近年来，分子靶向治疗明显提高了多种肿瘤的治疗效益。分子靶向治疗是指利用肿瘤组织或细胞的特异性结构或是功能分子作为靶点，与相应配体或受体结合，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。因此分子靶向治疗是肿瘤研究的热点，具有广阔的应用前景。　　表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是近年来肿瘤分子靶向治疗中一个最为重要的靶点。作为受体型酪氨酸激酶家族中的一员，EGFR由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其中胞内区又包括近膜区、酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）区和C-末端三个亚区。EGFR受体胞外区通过与EGF等配体结合形成同源或是异源二聚体，在腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate，ATP)存在的条件下引起胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基与细胞内多种靶蛋白结合，从而启动下游信号通路，在细胞增殖、细胞分化、血管生成和原癌基因的表达中发挥重要作用。当这些蛋白过度表达时，它们的活化会加快肿瘤细胞繁殖，促进肿瘤血管生长，阻碍肿瘤凋亡，进而使细胞呈现恶性表型。同时研究发现成胶质细胞瘤、乳腺癌和非小细胞癌患者中普遍存在由EGFR的基因突变、扩增及过表达导致的调控失衡。目前针对EGFR靶点治疗的药物有两类:1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）;2）抗EGFR单克隆抗体(monoclonal antibodies，McAb)。前者应用较多。尽管肿瘤患者取得较好的收益率，但是TK区多样的基因突变导致患者对TKI具有不同的耐受性。研究发现TK区的构象对其酪氨酸激酶活性发挥重要的调控作用。而TK区的基因突变直接影响TK区的构象。本研究旨在运用生物信息学分析得到具有EGFR的TK区各种基因突变类型的结构，通过与野生型EGFR空间构象的比对，探讨EGFR的活化机制;同时应用生物信息学软件模拟EGFR基因突变体及与新型的TKI的结合构象并进行结构分析，以期为提高EGFR的分子靶向药物疗效提供理论依据。　　方法：通过在线蛋白质结构数据库(PDB)收集有关EGFR的TK区所有结晶结构;查阅文献总结EGFR TK区所有的突变类型;在PubMed数据库中查阅野生型EGFR TK区的氨基酸序列，总结所有突变类型的氨基酸序列。利用同源建模方法模拟无结晶结构的EGFR所有突变类型的蛋白体结构（尤其是第19外显子突变体-△E746-A750）。利用AutoDock4.2软件模拟△E746-A750蛋白突变体以及T790M蛋白突变体与小分子抑制剂BIBW-2992的结合结构。　　结果：(1)研究发现第19外显子的缺失突变-△E746-A750通过缩短loop环及改变β-折叠和C-螺旋的结构，使得TK区变得更加紧凑，继而导致TK区结构更加稳定，更易与小分子抑制剂结合，从而增加其对TKI的敏感性。(2)研究发现△E746-A750蛋白突变体以及T790M蛋白突变体与BIBW-2992具有较高的结合能力，其结合位点均位于ATP结合区。　　结论：(1)该研究从理论上证实第19外显子的缺失突变使蛋白结构更加稳定，进一步证实TK区结构的稳定性是由其酪氨酸激酶活性的决定因素。(2)该研究从理论上证明不可逆型的小分子TKI BIBW-2992与第19外显子的缺失突变的蛋白突变体以及与T790M蛋白突变体具有较强的结合能力，能够克服日益增多的TKI耐药现象，进而提高EGFR的分子靶向治疗效果。