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背景由于肥胖和糖尿病的发病率和患病率迅速增加,肥胖患者中糖尿病前期的患病率较高。糖尿病前期使个体糖尿病的绝对风险增加了3到10倍,某些种族的危险性更高。到达糖尿病阶段则容易发生多种并发症,包括心血管疾病和微血管疾病。流行病学研究显示并发症的风险开始于从正常糖耐量到糖尿病的早期阶段。因此早期诊断、治疗糖尿病前期将会减少或延缓糖尿病、心血管病和微血管病的进展。随着对发病机制的深入研究,出现了一系列作用于新靶点、可持续控制血糖水平、有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。在二十世纪初,人们发现口服葡萄糖明显比静脉给予葡萄糖更能刺激胰岛素的分泌,前者刺激胰岛素分泌的量明显大于后者,此现象为“肠促效应”,GLP-1主要在十二指肠、回肠和结肠的朗格汉斯细胞内合成和分泌,其呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的生物合成及分泌,抑制胰高血糖素的释放,延缓胃排空并有β细胞保护作用,是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是,DPP-4在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸,导致GLP-1的失活。DPP-4是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点,抑制DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用,成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。目的本项目对肥胖合并新诊断的糖尿病前期人群采用在生活方式干预基础上加用DPP-4抑制剂沙格列汀进一步干预,以评价DPP-4抑制剂对糖尿病前期逆转为正常血糖的疗效,同时观察其对肥胖相关异常指标的影响,为对肥胖合并糖尿病前期的人群进行干预开拓新的途径。方法本研究采用前瞻性随机对照方法,所有研究对象都是从山东大学附属省立医院内分泌科门诊病人及参加健康查体的参与者中挑选,评价沙格列汀(安立泽)单药治疗对肥胖合并新诊断糖尿病前期疗效,选取新诊断的糖尿病前期并且肥胖的患者,共有27例,包括男性14例,女性13例,随机分为：生活方式干预+沙格列汀(5mg/日)组(沙格列汀常规剂量组)、单纯生活方式干预组、生活方式干预十二甲双胍(格华止500mg tid)组(二甲双胍组)、生活方式干预+沙格列汀(2.5mg/日)组(沙格列汀低剂量组)。药物干预共3个月。分别于初诊、干预1月后及干预3月后进行体格检查(包括血压、体重、身高、腰围、臀围等)、体脂成分测定、实验室检查(血常规、空腹及餐后2h血糖、空腹胰岛素血脂、肝功、心肌酶谱等)；初诊、干预3月后检测HbAlC:初诊检测口服75g葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验(OGIRT)评价胰岛细胞功能及胰岛素抵抗状态。结果1.干预1月后各组空腹血糖水平比较沙格列汀常规剂量组低于单纯生活方式干预组(P<0.05),二甲双胍组低于单纯生活方式干预组(P<0.05)；干预3月后空腹血糖水平比较沙格列汀组(包括常规剂量及低剂量组)低于单纯生活方式干预组(P<0.05)。干预1月后餐后/糖负荷后2小时血糖水平比较沙格列汀组(包括常规剂量及低剂量组)低于二甲双胍组及单纯生活方式干预组(P<0.05)；干预3月后2小时血糖水平比较沙格列汀组(包括常规剂量及低剂量组)低于二甲双胍组(P<0.05)且显著低于单纯生活方式干预组(P<0.01)。干预3月后糖化血红蛋白水平比较沙格列汀组常规剂量组低于单纯生活方式干预组(P<0.05)。2.干预3个月后沙格列汀常规剂量组胰岛素抵抗指数降低值大于单纯生活方式干预组(P<0.05)；3.干预3个月后沙格列汀常规剂量及低剂量组胰岛β细胞功能指数增高值显著大于单纯生活方式干预组(P<0.01),大于二甲双胍组(P<0.05)；4.干预3个月后沙格列汀常规剂量及低剂量组腰围、体重、BMI及体脂变化与单纯生活方式干预组无显著差异(P>0.05),二甲双胍组腰围降低值大于单纯生活方式干预组(P<0.05)、二甲双胍组体重、BMI及体脂降低值大于其余各组(P<0.05)。结论沙格列汀单药治疗3个月能使糖尿病前期合并肥胖患者的血糖得到控制,并且在餐后血糖控制上较二甲双胍有优势；沙格列汀单药治疗3个月能使糖尿病前期合并肥胖患者的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能得到有效改善；沙格列汀单药治疗3个月对糖尿病前期合并肥胖患者的体脂影响不明显,二甲双胍可使患者体脂减少。脂肪萎缩是以脂肪组织不同程度丢失为特征的一组罕见疾病总称,往往合并有各类代谢并发症,如胰岛素抵抗、糖耐量受损、糖尿病、脂肪肝、高甘油三酯血症、基础代谢率高等。根据遗传规律分为遗传性脂肪萎缩和获得性脂肪萎缩,又根据脂肪丢失部位及程度分为全身性脂肪萎缩和部分性脂肪萎缩。获得性全身性脂肪萎缩(AGL),发病机制多样,主要临床特点是幼年期或青春期开始出现全身脂肪丢失,累及面颈部、四肢及躯干脂肪,手掌及脚底脂肪亦缺乏,腹内及骨髓内脂肪可正常,可合并高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血症、脂肪肝、黑棘皮征等。分为3型,1型患者出现脂肪萎缩前先有脂膜炎,表现为皮下炎性结节引起局部脂肪萎缩后扩展至全身；2型患者同时患自身免疫疾病,如幼年型皮肌病；3型是特发性AGL,占50%。我们发现一名临床上以“口干、多饮、多尿伴体重下降3月余”就诊的16岁女性患者,该患者体型消瘦同时存在颈后及腋窝黑棘皮征、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪肝、肝功能受损,此外患者行双能X线吸收法测骨密度示：严重骨质疏松。该患者的临床特点不能排除家族性局部脂肪萎缩(FPLD)可能,因此我们对其进行了LMNA基因检测,结果显示目标基因外显子编码区无致病性突变,此结果大大降低了患者患有FPLD的可能性,诊断为获得性全身性脂肪萎缩,予保肝、调脂、控制血糖治疗,治疗3月后肝功能及血脂血糖有改善,脂肪萎缩无明显改善,目前尚无脂肪萎缩患者合并骨质疏松的报道,考虑患者合并骨质疏松,建议患者适量光照,酌情补充钙剂和维生素D,并定期检测骨密度。对于“体型瘦”的合并上述代谢并发症的糖尿病患者应详细体格检查及完善实验室检查,减少脂肪萎缩漏诊。