痛风是世界上最古老的炎性关节疾病之一,是由尿酸单钠盐在关节或其周围组织沉积所导致,它的特征是在病变部位反复发作的炎症性红肿和疼痛。高尿酸血症是痛风形成的前提,是血液中尿酸单钠盐的浓度高于其在生理温度和生理pH下最大溶解度(6.8 mg/dL,404 μml/L)的一种疾病。发达国家的痛风发病率高于发展中国家,但在过去几十年里都呈现明显的上升趋势。尿酸是嘌呤在人体内的最终代谢产物,人每天产生的尿酸三分之一是经胃肠道排泄,三分之二经肾脏排泄,其中经肾脏排泄的尿酸有90%会在阴离子转运蛋白的作用下被重吸收,在这一重吸收的过程中,起主要作用的是分布于肾近曲小管上皮细胞上的尿酸转运体1(uric acid transporter 1,URAT1)。研究表明,只有大约10%的高尿酸血症是由于尿酸产生过多造成的,高于90%是由于尿酸排泄减少造成的,因此,通过抑制URAT1的重吸收来促进尿酸排泄,是一种非常有前景的治疗痛风及高尿酸血症的方法。Lesinurad(RDEA594)是由美国Ardea Biosciences公司研发的新型URAT1抑制剂,于2015年年底经FDA批准在美国上市,随后在2016年初在欧盟被批准上市。Lesinurad是2002年URAT1被发现后首个获得批准的URAT1抑制剂,但同时,它也有药效差、治疗窗口窄等缺点。本论文分为四章,第一章为前言综述部分,后三章为主要研究内容。第二章中,我们在研究URAT1抑制剂的过程中,把lesinurad结构中的羧酸基团替换为其生物电子等排体四氮唑之后得到化合物Ⅱ-1f,发现Ⅱ-1f体外URAT1抑制试验中的活性是lesinurad的2倍。考虑到在许多情况下四氮唑是一种很有潜力的羧酸的生物电子等排体,同时也受化合物Ⅱ-1f与母体lesinurad相比URAT1抑制活性增加的鼓励,我们决定围绕Ⅱ-1f进行一个系统的构效关系探索,而幸运的是,我们发现了化合物Ⅱ-1i作为一个更有效的URAT1抑制剂,其体外URAT1抑制试验表明其活性为 lesinurad 的 11 倍(IC50 = 0.66 μM against human URAT1 forⅡ-li vs 7.18 μM for lesinurad)。总之,将lesinurad中的羧酸片段替换为其生物电子等排体四氮唑后,得到了具有中等强度活性的URAT1抑制剂Ⅱ-1f。对Ⅱ-1f进行系统的SAR探索后发现了具有更高活性的URAT1抑制剂Ⅱ-1i,它具有新的分子骨架,活性是母体lesinurad的11倍。合成的大多数四唑类化合物Ⅱ-1a～Ⅱ-1n所显示的中度至强的URAT1抑制活性表明,四氮唑在目前的研究中是一种令人满意的羧酸生物电子等排体。第三章中,我们主要围绕候选药物Ⅲ-1展开研究。含柔性萘三唑甲烷结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂Ⅲ-1是我们发现的一类新型的用于痛风和高尿酸血症治疗的强效候选药物。为了进一步研究其构效关系,探究其分子结构中萘环和三唑环之间CH2连接臂上取代基的空间位阻对候选药物Ⅲ-1的生物活性的影响,我们设计并合成了 7个含有大位阻结构的化合物Ⅲ-2a～Ⅲ-2g。所设计的化合物使用了 1H-NMR、13C-NMR和HR-MS进行了表征,并测试了它们对URAT1的体外抑制活性。结果发现,CH2连接臂上不能容忍任何其他取代基,因为引入取代基后活性普遍显著降低,且引入取代基后的分子的柔性越差,活性越弱。本研究的结果对URAT1抑制剂的结构设计具有重要的指导作用。第四章中,我们更深入地研究了基于lesinurad结构的更有效的URAT1抑制剂的构效关系。在我们实验室早期的研究中,己成功地发现了许多强有效的URAT1抑制剂,其中一些化合物的IC50值甚至比lesinurad低了近两个数量级。这些强效的URAT1抑制剂都具有相同的结构特点,由一个连接臂连接的羧酸基团和具有柔性骨架的萘基三唑基甲烷结构。受以上研究成果鼓励,我们朝着将这个特定的萘基三唑基甲烷骨架转换成普通的二芳基甲烷骨架的方向努力,对二芳基甲烷骨架以及羧酸基团α-位取代的化合物开展系统的构效关系研究,期望可以更好地了解这一独特的柔性结构,同时期望发现强有效的URAT1抑制剂作为有前景的候选药物。构效关系研究给我们提供了一种具有新的骨架的高效的URAT1抑制剂Ⅳ-1h,噻吩基三唑基甲烷结构,其抑制活性是其母体化合物lesinurad 的 200 倍(IC50 = 0.035 μM against human URAT1 for Ⅳ-1h vs 7.18 μM for lesinurad),是目前为止我们实验室所发现的活性最好的URAT1抑制剂,其活性也可与目前处于临床试验中的最有效的URAT1抑制剂相比。目前的研究强有力的证明了,在设计有效的URAT1抑制剂时,二芳基甲烷骨架是一个相当有前途的分子骨架。综上所述,本论文在母体化合物lesinurad的基础上,多角度多层次进行URAT1抑制剂的构效关系研究,对其有了深入的了解,研究结果所获得的构效关系对URAT1抑制剂的结构设计具有重要的指导作用。在研究过程中,也成功发现了多个高效的URAT1抑制剂,其活性也可与目前处于临床试验中的最有效的URAT1抑制剂相比。