阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)又称早老性痴呆，是一种以进行性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。随着对AD病理生理学机制探讨的日益深入，现代研究普遍认为：AD患者脑中β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的异常增加与沉积是引发神经元退行性病变的根本原因。目前，临床上主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性，从而提高患者脑内乙酰胆碱的水平来治疗AD。　　 近年来，有研究发现与AchE外周阴离子(peripheral anionic site，PAS)部位有作用的乙酰胆碱酯酶抑制剂可以很好地抑制Aβ的沉积。还有研究发现阿尔茨海默病进展到中后期，脑内丁酰胆碱酯酶的水平增加，部分补偿了乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的作用，因而抑制脑内另一种胆碱酯酶-丁酰胆碱酯酶的水平也可能是治疗阿尔茨海默病的一个重要方向。　　 因此，设计靶向结合乙酰胆碱酯酶PAS部位的多功能乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱胆碱酯酶双重抑制剂具有重要意义。结合本小组的前期研究工作，本论文主要工作包括：　　 (1)选取氧化异阿朴菲生物碱和N杂氧化异阿朴菲作为母体，针对AchE的PAS部位，设计并合成了三个系列4a-g、5a-g、10a-f共20个未见文献报道的4-取代氧化异阿朴菲和4-取代N杂氧化异阿朴菲衍生物。　　 (2)对4a-g、5a-g、10a-f共20个4-取代衍生物进行了体外胆碱酯酶抑制活性测试。结果表明，衍生物4a-g，5a-e对胆碱酯酶无抑制活性，化合物10a-f对两种胆碱酯酶有抑制作用，其中对乙酰胆碱酯酶抑制能力最强的化合物10c，其IC50值达到28.5nmol/L，对丁酰胆碱酯酶抑制能力最强的化合物10d的IC50达到183nmol/L。化合物对乙酰胆碱酯和丁酰胆碱酯的活性和选择性与化合物母环的空间结构，氨基侧链的长度、类型及末端活性基团的质子化能力有关。动力学研究表明它们对乙酰胆碱酯酶的抑制作用属于混合型抑制。　　 (3)对系列化合物4a-g进Aβ沉积抑制试验，得到抑制能力最好的化合物4f，其对Aβ沉积抑制率达到89.63％(c=20μmol/L)。