【摘 要】
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肠道屏障稳态在维持人体健康方面扮演重要角色,屏障一旦被破坏,管腔抗原越过此受损的屏障将导致局部免疫细胞产生趋化因子,随之带来的免疫细胞浸润、机体氧化应激异常将进一步加剧炎症反应,甚至引发疾病。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是一类典型的与肠道屏障功能异常相关的疾病,目前治疗UC的手段多存在治疗效果不佳、术后并发症等问题,有待探究有效的干预或治疗方法。多项研究表明UC症状与
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（21977020）; 广东省重点研发计划（2018B020205002）; 广东省重点实验室项目（2020B121201009）; 广东省科学院创新发展专项计划（2020GDASYL-20200102003）; 广东省科学技术厅项目（2019QN01N107）
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肠道屏障稳态在维持人体健康方面扮演重要角色,屏障一旦被破坏,管腔抗原越过此受损的屏障将导致局部免疫细胞产生趋化因子,随之带来的免疫细胞浸润、机体氧化应激异常将进一步加剧炎症反应,甚至引发疾病。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是一类典型的与肠道屏障功能异常相关的疾病,目前治疗UC的手段多存在治疗效果不佳、术后并发症等问题,有待探究有效的干预或治疗方法。多项研究表明UC症状与肠道菌群密切相关,其中双歧杆菌全基因组数据中含有大量编码功能基因的序列,具有调控肠道屏障稳态的潜力,因此,挖掘双歧杆菌的功能基因对筛选功能性双歧杆菌以及了解宿主-双歧杆菌之间的相互作用至关重要。本研究基于分离自粪菌移植健康供体样本及蕉岭健康长寿人群粪便样本的双歧杆菌的全基因组数据挖掘菌株功能基因,并进一步探究菌株及功能基因编码蛋白的潜在功能。主要的研究结果如下:（1）基于粪菌移植健康供体样本和蕉岭健康长寿人群粪便样本,本研究分离得到21株双歧杆菌,其中15株长双歧杆菌,5株两歧双歧杆菌和1株假小链双歧杆菌。抗氧化能实验结果表明,长双歧杆菌050101（77.02%±1.08%）、两歧双歧杆菌070305（72.24%±1.40%）、假小链双歧杆菌070108（65.74%±4.90%）具有良好的清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的能力;动物实验表明,长双歧杆菌050101缓解UC的效用优于其他双歧杆菌分离株,能有效降低UC小鼠的疾病活动评分指数（P＜0.001）,改善UC小鼠结肠绒毛、肌层损伤情况。其次,基于全基因组序列分析,目的基因扩增,异源表达及蛋白纯化,本研究获得了长双歧杆菌020402源溶菌酶样蛋白。（2）多组学手段（16S r RNA高通量测序+非靶向代谢组学+转录组学）探究长双歧杆菌050101恢复UC肠道屏障损伤的作用及机制。结果显示长双歧杆菌050101显著降低了UC小鼠疾病活动评分指数（P＜0.05）,显著缓解UC小鼠结肠缩短（P＜0.01）、体重下降（P＜0.01）的趋势以及结肠损伤评分（P＜0.05）;多组学联合分析结果显示长双歧杆菌050101通过多途径缓解炎症,调节肠道屏障稳态:通过降低细胞因子-受体相互作用通路的表达水平,抑制细胞因子-受体相互作用通路的激活并降低IL-6（P＜0.001）、IL-1β（P＜0.01）表达水平,缓解肠道氧化应激水平;通过富集阿克曼氏菌维护肠道粘膜稳态;通过改变肠道菌群的构成,显著促进吲哚-3-乙酸甲酯和4-吲哚甲醛的富集,降低结肠组织中紧密连接-肌动蛋白信号通路,回调小鼠结肠组织ZO-1 m RNA（P＜0.001）、Occludin m RNA（P＜0.001）的表达,降低肠上皮损伤,恢复构建肠道屏障稳态。（3）探究B.longum 020402源溶菌酶样蛋白调节肠道屏障的作用及机制。基于B.longum 020402的全基因组数据预测得到90种胞外分泌蛋白,异源表达并纯化获得一种具有裂解细胞能力,分子量为25.84 k Da的亲水性溶菌酶样蛋白;体外实验结果表明此蛋白影响枯草芽孢杆菌ATCC 6633（滞后3 h）、金黄色葡萄球菌ATCC 25923（滞后4h）进入生长对数期;同时,此溶菌酶样蛋白在一定时间内提高了肠道菌群的香浓指数（P＜0.05）,抑制变形菌门（Proteobacteria）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度的增加,具备作为调节因子促进肠道微生物之间的进行交流,维护肠道屏障稳态的潜力。综上所述,长双歧杆菌050101可以重塑溃疡性结肠炎小鼠的肠道菌群,同时改善溃疡性结肠炎造成的血清代谢产物以及结肠基因的异常表达,即长双歧杆菌050101通过多途径方式调节肠道屏障稳态;同时,长双歧杆菌源溶菌酶样蛋白能抑制变形菌门（Proteobacteria）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的过度增殖,具有调节肠道菌群组成,维护肠道屏障的潜力。
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