几种甾体化合物抗肿瘤活性及与DNA相互作用机制研究

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近年来,许多具有芳杂环结构的甾体化合物因其具有良好的生理活性而被广泛报道。以甾体结构为母体,与芳环或芳杂环相并联,或者以甾体结构为母体,外接一个芳环或芳杂环,由此得到的化合物往往表现出与母体不同的生理活性。本课题以孕烯醇酮及去氢表雄酮为母体,在其20-位及17-位分别引入萘环或喹啉环,合成了三个具有芳杂环结构的甾体化合物:去氢表雄酮-Azine-甲叉喹啉(代称化合物A),去氢表雄酮-Azine-甲叉萘(代称化合物B),孕烯醇酮-Azine-甲叉萘(代称化合物C)。对所合成化合物分别使用人胃癌细胞株(SGC-7901)、宫颈癌细胞株(HeLa)、肝癌细胞株(Bel-7404)和结肠癌细胞株(HT-29)进行体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性研究,发现此三个化合物都具有很好的抑制肿瘤细胞生长增殖活性。其中化合物去氢表雄酮-Azine-甲叉喹啉对HT-29和SGC-7901细胞的IC50值仅为5.9和1.0μM。进一步利用Annexin V评估法,对所合成化合物导致肿瘤细胞死亡的机制进行了分析测试,结果发现这些化合物抑制肿瘤细胞生长主要通过诱导细胞凋亡的方式进行。另外,为了进一步研究化合物在分子层面抑制肿瘤细胞生长增殖的机制,本文重点研究了所合成化合物和鲱鱼精DNA(hsDNA)的分子作用机制。1.通过紫外可见吸收光谱分析DNA与化合物相互作用的光谱可知,化合物A和B与DNA作用发生减色效应,表明它们以嵌插或者静电方式与DNA结合,而化合物C则发生增色效应使DNA双螺旋结构发生变化。2.通过碘化物猝灭实验,可得知这三个化合物与DNA都存在嵌插作用。3.进行了不同离子强度对化合物与DNA结合影响实验,结果表明离子强度的变化促进了DNA双螺旋结构的变化,影响了化合物与DNA的结合。4.通过不同变温竞争试验,计算出Stern-Volmer方程中不同温度下的结合常数KSV,得知这三个化合物都是通过静态猝灭方式进行,并且形成了复合物。进一步求算得到的热力学常数说明氢键和范德华力是主要的分子间作用力。5.进行了DNA热变性实验,结果表明化合物也结合到DNA邻近的碱基对上。6.测试了在不同pH值的缓冲溶液中化合物与DNA相互作用的影响,结果证实二者之间存在非共价作用。我们的研究结果表明这几种甾体化合物与DNA存在不同程度的结合,其结合方式采用嵌插结合,静电结合,氢键和范德华力交互作用等方式进行。但是主要的结合方式是采用嵌插结合。同时,这些化合物也可以作为一个可能的DNA荧光探针而得到进一步应用。研究结果为下一步设计开发新的甾体抗肿瘤药物提供了重要的理论依据。
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