胆固醇是细胞膜的重要组成成分，也是胆汁酸和类固醇激素的前体物质。胆固醇紊乱会导致胆结石和动脉粥样硬化。法尼醇X受体(FXR)是调控胆固醇和胆汁酸代谢的重要核受体，越来越多的研究发现FXR拮抗剂在治疗高胆固醇血症疾病方面具有重要作用。目前已报道的FXR拮抗剂Guggulsterole(GS)，具有降低胆固醇的作用，但由于其选择性差，导致其有诸多副作用。而其他FXR拮抗剂如12U、AGN34等也被发现具有降胆固醇作用，但其具体的作用机制还有待进一步研究。因此寻找和发现新的高活性、机制清楚的小分子FXR拮抗剂将会为开发降胆固醇药物提供重要线索。　　本论文中我们通过均相时间分辨荧光的方法筛选到3个FXR新型拮抗剂F1，F2和F3，其拮抗FXR转录活性的IC50值分别为1.7、1.6和3.3μM，其中F1和F2具有较好的选择性，因此我们对这两个选择性较好的化合物开展了进一步研究。通过荧光淬灭实验(HTRF)，发现F1和F2能直接与hFXRα配体结合区域(hFXRαLBD)结合;利用差示扫描量热法(DSC)实验，确认了F1和F2能提高hFXRαLBD蛋白的热稳定性。在HepG2细胞中，研究了化合物F1和F2对FXR下游基因的影响，发现这两个化合物均以基因选择性的方式调节FXR靶基因的表达:对小异源二聚体伴侣分子(SHP)、纤维母细胞生长因子19(FGF19)和胆汁盐输出泵(BSEP)具有拮抗效果，而对胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表现出激活效果。进一步的研究发现，F1和F2能够有效降低HepG2细胞的总胆固醇水平。因此我们检测了化合物F1和F2对胆固醇代谢相关基因表达水平的影响，结果表明F1和F2能够降低胆固醇合成的限速酶3-羟-3-甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COAreductase)的表达，还可降低清道夫受体B1(SRB1)和低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达。由此我们推测化合物F1和F2可能通过调节胆固醇的合成发挥其降胆固醇作用。　　本研究发现并初步探讨了FXR新型拮抗剂F1和F2降胆固醇的作用机制，为降胆固醇药物的开发提供了新的线索和思路。鉴于本实验所发现的化合物F1和F2具有相似母核结构，且与已知的FXR拮抗剂相比化学结构差异较大，因此在后续研究中有望通过结构修饰改造开发高效的降胆固醇先导化合物。