非洛地平(FELODIPINE)为选择性钙离子通道拮抗剂,临床上主要用于轻、中度原发性高血压的治疗。本课题所用参比制剂是由英国阿斯利康(AstraZeneca UK)公司研制开发的非洛地平缓释片,规格为5 mg。目前该参比制剂未在中国上市,而国内厂家生产的同种药品并未通过仿制药质量和疗效一致性评价。从药学角度来看,该类药物最不理想的特性是具有高光化学敏感性,易产生光降解杂质,进而导致治疗效果降低,甚至给药后会出现一些毒副作用。本课题旨在研究不同处方和稳定化制剂工艺,制备一种非洛地平缓释片,进行体内外试验和质量考察,以期符合质量控制要求并在体内外和参比制剂一致。第一部分非洛地平缓释片的制备及稳定化制剂工艺研究目的:筛选非洛地平缓释片的最优处方和工艺,使其体外释放曲线与参比相似,同时优化生产工艺,降低并控制光降解杂质的产生。方法:以羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料,采用湿法制粒制备非洛地平缓释片片芯。在已有片芯基础上,包被一层遮光薄膜衣,最终得到成品片剂。尝试不同的抗氧化剂,以主药和有关物质的含量为考察指标,优化处方工艺。结果:在单因素考察的基础上,以释放度为评价指标,采用相似因子法,筛选出最优处方。避光操作,制备过程中使用棕色容器,当抗氧剂为生育酚时,有关物质的含量低于参比制剂且达到最好抑制光降解产物生成的效果。结论:非洛地平缓释片的制备过程工艺简单可行,重现性良好,自制制剂体外释放曲线与参比制剂具有相似性。相较于参比制剂,当抗氧化剂为生育酚时,光降解杂质I的含量最小。第二部分非洛地平缓释片体外分析方法的建立目的:根据非洛地平的性质,建立简单、可靠的体外分析方法,对自制非洛地平缓释片进行质量控制研究,确保其安全有效和质量可控。方法:采用HPLC法进行自制非洛地平缓释片体外释放度、含量和有关物质的测定。结果:方法学考察结果显示专属性、线性关系、精密度、重复性和回收率均良好。对制剂中的有关物质进行考察,结果均符合限定要求。结论:建立的非洛地平体外分析方法操作简便,耐用性好,三批自制制剂的测定均符合本研究的分析要求。第三部分非洛地平缓释片的稳定性研究目的:研究自制片在温度、湿度和光线的影响下随时间的变化规律,为药品的生产、包装形式及贮存条件等提供依据。方法:以制剂外观、主药含量和有关物质含量为考察指标,进行稳定性试验。结果:自制制剂在高温、高湿和强光条件下放置5、10天,由于包被一层遮光的薄膜衣,其有关物质的含量有所增加,但未超过杂质限定,符合质量要求;在高湿90%的条件下,主药的释放速度加快,释放度较参比制剂有所不同,影响药物的质量。加速试验和长期试验测定结果表明按参比制剂包装条件包装,自制制剂的稳定性优于参比制剂。结论:制剂在储存样品时要注意防潮、避光保存。第四部分非洛地平缓释片的Beagle犬体内药动学研究目的:研究非洛地平缓释片自制制剂与参比制剂在Beagle犬中的生物等效性。方法:采用两制剂双周期交叉设计试验方法,用HPLC法测定并绘制两种制剂的药-时曲线。最后利用DAS软件计算药动学参数,利用3P97软件进行生物等效性分析。结果:参比制剂与自制制剂的AUC0-∞和Cmax对数比值的90%可信区间均在80%~125%置信区间内;自制制剂对于参比制剂的相对生物利用度为106.1%。结论:自制制剂与参比制剂生物等效。