目的:褪黑素是主要由松果体产生的神经内分泌激素。已有研究表明,褪黑素可以通过其受体发挥抗肿瘤作用。然而,褪黑素的抗肝癌作用及机制尚未明确。本研究旨在通过分析褪黑素受体及合成代谢基因（褪黑素相关基因）在肝癌中的异常表达,识别与肝癌发生和预后相关基因,为探索褪黑素抑制肝癌的具体机制提供理论依据。方法:首先,在三套肝癌数据集TCGA-LIHC、LIRI-JP和GSE14520中分别识别褪黑素相关基因在癌相对癌旁正常、不同TNM（Tumor-Node Metastasis）分期的肝癌组织样本之间的异常改变,利用单、多因素Cox风险比例回归分析筛选与肝癌患者生存时间显著相关的褪黑素相关基因,筛选肝癌的独立预后因子。结合多维组学数据分析异常表达的独立预后基因的组学变化,并识别与其表达相关的基因参与的功能通路。采用CIBERSORT算法分析TCGA-LIHC数据集的免疫细胞类群,比较根据独立预后基因表达值划分的不同风险组之间免疫细胞类群占比、免疫检查点表达的差异。基于其他九种癌型（乳腺癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肾透明细胞癌、肺腺癌、肺鳞癌、前列腺癌和胃癌）的转录组数据,分析肝癌独立预后基因与多种肿瘤患者预后的关系。采用2.5×10-3mol/L褪黑素处理肝癌细胞系Hep G2,检测处理前后细胞系的基因表达谱,进一步分析处理前后的细胞系中独立预后基因表达的变化及差异表达基因涉及的通路。结果:本研究在三套数据集中均发现受体基因RORA和CALM1、代谢基因CYP1A2在肝癌样本中的表达显著低于正常样本,其中核受体基因RORA的表达与TNM分期呈负相关。数据集TCGA-LIHC的单因素Cox回归分析结果显示,RORA低表达与患者预后不良显著相关(HR=1.70,p=2.8×10-3)。在校正血清甲胎蛋白、肿瘤大小和TNM分期等临床因素后,多因素Cox回归分析结果显示,RORA与肝癌患者的总体生存时间仍显著相关(Log-rank检验,p=4.13×10-4),表明RORA是肝癌患者的独立预后基因。多维组学分析结果显示,RORA的甲基化、拷贝数、突变无显著性差异,调控RORA的mi RNA过表达可能是RORA低表达的原因。功能富集分析发现RORA表达正相关基因主要富集在与代谢相关的生物功能通路,负相关的基因主要富集在细胞周期等通路。免疫组分分析显示,RORA低表达组的调节性T细胞占比、五个免疫检查点（PD-1、CTLA-4、LAG3、HAVCR2和TIGIT）的表达水平高于RORA高表达组,RORA低表达组患者更能从免疫治疗中获益。此外,对多种癌型的转录组数据分析发现,RORA的低表达与结肠癌、肾透明细胞癌和肺腺癌患者的不良预后相关。通过对褪黑素处理前后肝癌细胞系Hep G2的基因表达谱进行分析,结果显示褪黑素可以提高RORA的表达,并提示其能够通过激活FOXO信号促进肝癌细胞的凋亡,下调细胞周期通路抑制肿瘤细胞增殖。结论:本研究分析了肝癌肿瘤微环境中褪黑素受体及合成代谢基因表达的异常改变,识别核受体基因RORA为肝癌的独立预后基因,并分析了RORA的组学变化及影响的功能通路,RORA高、低表达组间免疫环境的差别,从多个角度解析了RORA表达改变与HCC预后的关系,为褪黑素辅助其他药物治疗肝癌提供理论基础。