研究目的:1.探讨甲状腺乳头状癌的临床病理特点,以期为临床研究及甲状腺乳头状癌患者的早期诊断、临床治疗及术后管理策略提供一些可靠的临床依据。2.分析CK19、Galectin-3、TPO、MC在甲状腺乳头状癌中的表达情况,探讨其在甲状腺乳头状癌诊断中的临床价值。3.分析BRAFV600E基因突变蛋白在甲状腺乳头状癌中的表达情况,探讨其表达与甲状腺乳头状癌临床病理参数的关系及对预后的影响。研究方法:1.收集2013年1月1日至2019年7月31日在广州医科大学附属第一医院初次行甲状腺癌手术切除病例,术后病理明确诊断为甲状腺乳头状癌的病例,剔除送检组织不完整及临床资料不完整病例。提取患者详细个人信息和临床资料,包括:年龄、性别、身高、体重、临床表现、就诊原因、主要影像学检查等临床资料,结合临床病理资料作回顾性统计分析。2.收集2013年1月1日至2019年7月31日在广州医科大学附属第一医院甲状腺乳头状癌初次手术切除标本139例做为观察组,应用免疫组织化学检测CK19、Galectin-3、TPO和MC在甲状腺乳头状癌组织中的表达。另收集同期手术良性病变92例做为对照组,对比分析上述肿瘤标志物在癌组织与良性病变中的表达情况,分析其检测对甲状腺乳头状癌诊断及鉴别诊断的意义。3.收集2015年1月1日至2019年7月31日间在广州医科大学附属第一医院甲状腺乳头状癌手术切除标本244例,所有病例均做免疫组化CK19、Galectin-3、TPO或和MC、CD56明确诊断。其中男性59例,女性185例,年龄16~82岁(平均42.62±13.87岁);肿瘤直径0.05~7cm(平均1.46±1.01cm)。其中经典型乳头状癌189例、滤泡型乳头状癌55例;另选取癌旁组织40例做为对照组。应用免疫组织化学检测244例手术切除甲状腺乳头状癌组织和癌旁组织的BRAFV600E突变蛋白表达情况,结合临床病理学资料,分析BRAFV600E突变与临床病理参数之间的关系。研究结果:1.从病例回顾分析中得出1.1甲状腺乳头状癌患者数量逐年增加2013年至2019年6年间,甲状腺乳头状癌患者数量逐年增加,2013年至2016年增长缓慢,2017年和2018年后迅速增长至100例以上,6年内增长超过3倍。1.2甲状腺乳头状癌发病年龄、性别分布男性患者年龄范围19~71岁,平均40.92±12.16岁,女性患者年龄范围为8~82岁,平均42.17±14.05岁,男性发病年龄较女性集中,男性发病平均年龄较女性略小,两者差异无统计学意义(P(29)0.05);总体发病高峰出现在20~34岁年龄段,男性发病高峰35~44岁,女性发病高峰20~34岁,女性发病高峰较男性前移(P(27)0.05)。男性患者99例占24.03%,女性患者313例占75.97%,男女比例1:3.16,男女患病构成在不同年龄组间差异无统计学意义(P(29)0.05);在不同年份,男女患病构成也无统计学意义(P(29)0.05),即男性和女性患者的增长曲线大致平行。1.3主要影像学检出情况超声与CT检出甲状腺癌的诊断结果一致性一般(P(27)0.05),甲状腺癌的超声检出率为73.12%,明显高于CT检出率(51.61%),差异具有统计学意义(P(27)0.05)1.4组织病理学特点甲状腺乳头状癌以经典亚型和滤泡亚型为主,分别为319例和92例,包裹型1例。微小癌(直径≤1cm)162例;单灶性273例,多灶性(单侧叶多灶或双侧叶多灶)139例,包膜侵犯(含横纹肌浸润)71例,血管侵犯15例,淋巴结转移120例,横纹肌浸润12例,侵犯支气管壁1例,远处转移2例(肺转移)。甲状腺乳头状微小癌占权重39.32%,PTMC与非PTMC在淋巴结转移率、被膜侵犯率、血管侵犯率、病灶数量和病理亚型上差异无统计学意义(P(29)0.05)。1.5就诊原因与临床病理特征的关系甲状腺乳头状癌就诊原因分别为:(1)体检或因其他疾病而偶然发现,(2)有明显体征或相关症状就诊。两者在不同肿瘤直径、组织学类型、淋巴结转移与否、被膜及血管侵犯与否、病灶多发与否的组间差异均无统计学意义(P(29)0.05),即健康体检偶然发现的病例与临床上已有明显体征或症状的病例在侵袭性行为上差异无统计学意义。1.6淋巴结转移与其他临床病理特征的关系甲状腺乳头癌淋巴结转移率为53.57%。年龄(27)45岁者淋巴结转移率高于年龄≥45者(60.99%>40.96%);男性患者淋巴结转移率高于女性患者(66.67%>49.1%);多灶性者淋巴结转移率高于单灶性者(62.96%>48.25%);不同组织学类型中,经典型淋巴结转移率高于滤泡型(57.07%>35.9%),以上差异均有统计学意义(P(27)0.05)。肿瘤直径(29)1cm者淋巴结转移率稍高于肿瘤直径≤1cm者;PTC合并被膜侵犯者淋巴结转移率稍高于无被膜侵犯者;PTC合并血管侵犯者淋巴结转移率稍高于无血管侵犯者,但差异均无统计学意义(P(29)0.05)。2.CK19、Galectin-3、TPO及MC在甲状腺乳头状癌中的表达情况CK19(+)、Galectin-3(+)、TPO(-)、MC(+)各项指标在PTC中表达率显著高于良性病变(P(27)0.05)。单独指标检测时CK19灵敏度最高(100%),特异度最低(43.48%),TPO特异度最高(93.48%),灵敏度最低(73.38%)。二联检测时Galectin-3和MC组合最佳,灵敏度、特异度均较高(92.81%、88.04%)。三联检测时CK19、Galectin-3和MC组合最佳,灵敏度和特异度分别为92.81%和91.3%;联合四项指标时,特异度可高达96.74%,但灵敏度和准确度仅为68.34%和79.65%。3.BRAFV600E突变蛋白在甲状腺乳头状癌中表达的临床意义3.1BRAFV600E突变蛋白在PTC中的表达情况及与临床病理参数的关系BRAFV600E突变蛋白仅在甲状腺乳头状癌组织中表达,表达率为86.48%,癌旁非肿瘤组织不表达;其在经典型甲状腺乳头状癌中表达率为88.89%、淋巴结转移组为85%、被膜侵犯组为94.64%,分别高于滤泡型(78.18%)、无淋巴结转移组(68.42%)和无被膜侵犯组(84.04%),差异有统计学意义(P(27)0.05),而与不同肿瘤直径、年龄、性别和病灶数量之间的差异无统计学意义(P(29)0.05)。3.2BRAFV600E突变与甲状腺乳头状癌预后的关系本研究对244例患者进行术后随访,随访时间1~44个月,中位随访时间18个月,无病生存234例,其中复发1例,淋巴结转移1例,肺转移1例,死亡2例,5例失访。甲状腺乳头状癌患者预后良好,BRAFV600E突变蛋白阳性组与阴性组累积无病生存率差异无统计学意义,(P(29)0.05);累积总生存率差异也无统计学意义(P(29)0.05)。结论:1.本院甲状腺乳头状癌患者数量近年来患病人数呈上升趋势,微小癌所占比例较大。病理类型以经典型为主,病灶多为单发。甲状腺乳头状癌患者有明显的性别差异,女性为主;发病高峰年龄以中青年为主,提示女性中青年人群更应注重甲状腺乳头状癌的筛查和诊疗。2.甲状腺乳头状癌的主要筛查工具首选彩色多普勒超声,其无创无辐射,方便快捷,在人群中依从性较好,能偶然检出尚未有明显体征和症状的病例,同时其检出率也明显高于CT。在术前筛查或术后监测中,建议使用超声波检查。3.甲状腺乳头状癌就诊原因与病变进展无明显相关,不管患者以何种原因就诊,均应该予以重视。4.淋巴结转移是甲状腺乳头状癌的主要转移途径,男性、年龄(27)45岁和经典亚型是淋巴结转移的独立危险因素,临床上在决定是否行淋巴结清扫和定制术后管理方案时应把上述因素考虑在内。5.CK19、Galectin-3、MC在PTC中均呈高表达,且表达率显著高于良性病变,TPO在PTC中则表达缺失,在良性病变中呈高表达,其检测有助于PTC与良性病变之间的鉴别诊断。对于特殊病例诊断,可采取联合检测。6.BRAFV600E突变蛋白与淋巴结转移、被膜侵犯和经典亚型相关,与年龄、性别、病灶数量、血管侵犯等无关。提示BRAFV600E突变蛋白阳性可以作为甲状腺乳头状癌的预后预测因子。