黏菌素微球的研制及其在鸭体内的药动学

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由革兰氏阴性细菌引起的感染性疾病对养鸭业造成严重的危害,其中包括鸭疫里默氏杆菌引发的鸭传染性浆膜炎。黏菌素是一种多肽类抗生素,对大多数多重耐药的革兰氏阴性细菌有强大杀灭作用,且不易产生耐药性。黏菌素具有严重的肾毒性和神经毒性,鸭对其毒性作用极其敏感。目前兽医临床使用的黏菌素剂型单一,主要是饲料添加剂。这些因素限制了黏菌素在鸭病中的治疗作用。本研究将黏菌素用乙基纤维素包裹成微球,通过局部给药,可以延长药物作用时间,降低毒副作用。 采用复乳溶剂挥发法制备了黏菌素乙基纤维素微球,通过正交试验优化了处方和工艺。利用显微镜观察了微球的物理特征,分析了影响微球质量的各因素,建立了黏菌素乙基纤维素微球的质量评价方法和评价指标。结果表明,最优化工艺所制得的乙基纤维素微球表面光滑,粒径均匀,平均粒径在154μm左右,载药量为16.43%,包封率为52.14%,体外可持续释放48小时。 鸭分别按16mg/kg b.w.和4 mg/kg b.w.剂量肌内注射黏菌素微球和黏菌素溶液1小时后,观察注射部位,并进行组织病理学检查,结果表明黏菌素溶液可致注射部位出血,而微球的注射部位未见明显异常,可见黏菌素微球对注射部位刺激性小。 本文建立了检测鸭血浆中黏菌素药物浓度的高效液相方法。此方法的检测限为0.03μg/mL,定量限为0.1μg/mL,标准曲线在0.1μg/mL~10μg/mL的范围内线性关系良好,回收率在83%以上,批内变异系数小于10%,批间变异系数小于6%。 分别以16mg/kg b.w.和4 mg/kg b.w.单剂量给鸭肌内注射,比较研究了黏菌素乙基纤维素微球和黏菌素注射溶液在鸭体内的药代动力学特征。结果显示,两种剂型的黏菌素在鸭体内的动态变化规律符合一级吸收二室开放模型,黏菌素微球在给药后72小时内缓慢释放药物,其吸收半衰期(t1/2Ka)为0.58h,消除半衰期(t1/2β)为18.88h,达峰时间(tmax)为1.65h;而黏菌素溶液在体内作用时间只有12小时,其t1/2Ka为0.20h,t1/2β为3.83h,tmax为0.48 h,这表明黏菌素微球具有缓释作用,延长药物作用时间,减少给药次数。 结合药动学试验和组织刺激性试验结果表明黏菌素微球可以缓慢释放药物,延长药效,加大给药间隔时间,降低药物的毒副作用,减少对注射部位的刺激性,在兽医临床具有广阔的应用前景。
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