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骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是最常见的退行性关节疾病,也是老年人慢性残疾的主要原因之一,给社会带来巨大的经济负担。骨关节炎病理特征主要包括软骨降解、骨赘形成、软骨下骨硬化和滑膜炎症。通过OA动物模型的临床前研究和OA患者的临床研究,确定了多种OA发病危险因素,如机械应力、衰老、肥胖和代谢综合症等。骨关节炎最明显的病变特征是软骨退行性降解和损伤。但骨关节炎在临床上多以消炎镇痛和关节置换作为治疗手段,目前还未研究出既能缓解关节疼痛,又能有效修复软骨损伤,改善关节功能的方法。因此,在临床上完美解决这一骨科难题仍需进一步的研究。流行病学研究表明,人类血清中高胆固醇水平与骨关节炎恶化程度存在相关性。已有研究表明胆固醇及其代谢产物氧甾醇可以通过核受体RORα上调软骨基质降解酶的表达进而降解软骨基质,促进骨关节炎的发生发展。但是,氧甾醇除了有核受体之外,还有4个细胞膜受体,我们能否在氧甾醇的受体中寻找到既能缓解疼痛,又能有效修复软骨损伤,改善关节功能的治疗OA的靶点?我们通过表达筛选发现,在IL-1β刺激的OA患者的软骨细胞中,4个氧甾醇细胞膜受体中只有GPR183表达明显上调,随后发现在受损的OA关节软骨中GPR183表达增加,并且在OA患者关节软骨中GPR183与MMP13的表达呈现正相关性。随后我们通过全身敲除Gpr183在体内验证其在骨关节炎中的功能。在DMM诱导的OA小鼠模型,以及高胆固醇饲养后DMM诱导的OA小鼠模型中,敲除Gpr183可以减少软骨损伤,抑制骨赘形成,并能维持关节软骨胶原的分布。更重要的是,软骨损伤小鼠模型中,Gpr183-/-小鼠软骨缺损后的修复时间缩短,且在损伤部位产生了Col2a1和Acan阳性以及Col1a1和Mmp13阴性的透明软骨。氧甾醇7α,25-OHC既是胆固醇代谢的氧化产物,也是GPR183内源性配体。我们进一步研究发现7α,25-OHC在生理条件下抑制小鼠原代软骨细胞及骨髓间充质干细胞成软骨分化,并能抑制人骨髓间充质干细胞成软骨分化过程中软骨分化相关基因COL2A1、ACAN、PRG4和COL9A1的表达。在OA病人的软骨外植体体外培养中,7α,25-OHC通过抑制细胞外基质成分的表达同时促进基质降解酶表达,进而破坏软骨细胞外基质的生成,加速软骨外植体的破坏及降解。以上研究结果表明GPR183在调控软骨稳态和软骨损伤修复中发挥重要作用。我们进一步想明确,是否GPR183能够成为治疗OA的药物靶标。我们利用细胞分化模型,发现GPR183的拮抗剂NIBR189可以促进软骨细胞及间充质干细胞成软骨分化,并且可以抑制TNFα引起的胶原及糖胺聚糖（GAG）丢失。在DMM诱导的OA小鼠模型中,以及高胆固醇饲养后的DMM诱导OA小鼠模型中,NIBR189能有效的抑制OA进程中的软骨降解,缓解OA引起的疼痛。随后在OA病人的软骨外植体体外培养中,NIBR189同样可以抑制软骨中基质降解酶MMP3和MMP13的表达,减少GAG丢失,增加II型胶原（COL2A1）和蛋白多糖（ACAN）的表达促进细胞外基质的产生。为了进一步研究GPR183影响软骨稳态的分子机制,我们发现Gpr183缺失可以恢复IL-1β或TNFα抑制的细胞外基质合成基因Col2α1和Acan的表达,同时抑制分解代谢基因Mmp3、Mmp12、Mmp13、Nos2和IL-6的表达。此外,通过RNAseq分析及RT-q PCR验证,Gpr183敲除后II型胶原（Col2α1）、IX型胶原（Col9a1,Col9a2）、XI型胶原（Col11a）、XVII型胶原（Col27a1）,蛋白多糖（Acan和Ibsp）,软骨发育因子Sox6基因表达上调。而且敲除Gpr183也增加关节软骨中胶原和GAG的含量,促进软骨的细胞外基质生成。由于GPR183能显著调控软骨细胞外基质生成,影响软骨分化能力。我们利用7α,25-OHC抑制软骨分化模型,通过使用15个不同信号通路的抑制剂来筛选哪个信号通路介导了7α,25-OHC抑制软骨分化及软骨细胞外基质生成的信号通路。我们发现MST抑制剂（YAP信号通路激动剂）可以恢复7α,25-OHC导致的细胞外基质合成抑制和分化抑制。因此,我们着重研究GPR183调控YAP信号通路。相反的,YAP抑制剂可以阻断Gpr183敲除后促进细胞外基质合成的功能。此外,激活Gpr183或过表达Gpr183会明显抑制YAP的入核,过表达Gpr183会抑制YAP激活的下游转录因子TEAD4的活性。而Gpr183敲除后,YAP下游功能基因表达增加。因此我们证明了7α,25-OHC的膜受体GPR183通过调控YAP入核影响其活性从而抑制细胞外基质的产生。综上,我们发现抑制氧甾醇膜受体GPR183信号轴可以遏制基质分解代谢过程,提高软骨细胞外基质合成代谢,稳定细胞外基质的网络结构来逆转软骨稳态破坏,提高软骨再生能力。完善了胆固醇信号通路调控软骨合成代谢的知识体系。为治疗骨关节炎和软骨损伤提供潜在的药物靶标。