冠状病毒(CoVs)属于冠状病毒属(Coronaviridae),是一类具有包膜的单链正义的RNA病毒,是目前发现的最大的RNA病毒,基因组大小在27～31.5 kb之间。根据系统进化树可将冠状病毒亚科分为四个属,分别是α冠状病毒属(αCoV),β冠状病毒属(βCoV),γ冠状病毒属(γCoV),δ冠状病毒属(δCoV)。本课题研究十种冠状病毒,其中TGEV,FCoV,HCoV-229E和HCoV-NL63属于αCoVs,HCoV-OC43,MHV,HCoV-HKU1,SARS-CoV 和 MERS-CoV 属于βCoVs,而IBV隶属于γCoV。和真核细胞以及其他很多病毒的mRNA类似,冠状病毒RNA的5’端有一个帽子结构,帽子结构对于RNA的稳定性,翻译的起始以及逃避宿主的免疫应答起着非常重要的作用。RNA的帽子是鸟苷酸N7位被甲基化后通过5’-5’三磷酸盐桥与第一个碱基相连,然后这个0型的帽子(7MeGpppA...)通过随后第一个碱基2’-O位置被甲基化转变成1型帽子(7MeGpppA2’-O-Me...)。实验表明这个位置甲基化,是由冠状病毒的非结构蛋白nsp16催化的,这个蛋白在非结构蛋白nsp10的帮助下具有S腺苷甲硫氨酸依赖的2’-O甲基转移酶活性(FCoV除外),但是FCoV nsp10和nsp16复合体的活性比单独nsp16的活性更高。因此冠状病毒蛋白nsp10/nsp16复合体是一个潜在的、理想的抗病毒药物作用靶点。在我们的研究中,我们设计了八条多肽,这八条多肽来源于MERS-CoV nsp10和nsp16相互作用的区域,通过与nsp10竞争性结合nsp16导致nsp10不能作为nsP16的辅助因子,从而抑制nsp16的2’-O甲基转移酶活性。我们的研究发现只有P21或TCP21(在P21的N端连接一个HIV-1的截短Tat)可以分别在体外和体内有效的抑制nsp10/nsp16复合体的活性,表明这条多肽可以潜在的发展成为一种广谱的抗冠状病毒感染的药物。