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目的：评估DAG181PA在健康志愿者中的安全性、耐受性及药代动力学特性.
方法：本研究分为3部分：单剂量递增24例接受试验药物,8例接受安慰剂,给药前后收集血样、尿样和粪样;连续给药剂量递增18例接受试验药物,6例接受安慰剂;食物影响试验中在不同的试验周期空腹或进食高脂餐后单次口服试验药物.观察用药前和用药后不同时间点生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等用于评价安全性.采用已验证的HPLC-MS/MS方法进行血样、尿样和粪样中药物浓度测定,采用非房室分析法进行药代参数计算.
结果：单剂量试验组发生21例次轻度不良事件,安慰剂组无不良事件发生;连续给药试验组发生5例次不良事件,安慰剂组发生2例次不良事件,除安慰剂组发生1例荨麻疹不良事件判为中度,其余不良事件均为轻度;食物影响试验出现4例次不良事件,除1例受试者给予其他药物治疗后恢复正常外,其余受试者未经处理后改善.单次口服DAG181PA30、100、200和400mg后,Tmax的中位值为3.5h,Cmax分别为164±38.3、611±210、953±321、900±344ng/mL,AUC0-t分别2650±540、9000±3110、14300±4960、17900±6960h*ng/mL,t1/2分别为13.8±3.41,15.0±1.52,15.3±2.02,20.1±4.50h.连续给药试验两个剂量组第1天和第7天的Tmax的中位值均为4.0h,100mg第1天和第7天的Cmax分别为529±233和686±261ng/mL,200mg Cmax分别为726±242和1090±322ng/mL,100mg AUCtau分别6220±2350,8530±2890h*ng/mL,200mg AUCtau分别为7930±2250,12600±3420h*ng/mL.两个剂量组的蓄积比分别为1.49和1.64.食物影响试验Tmax的中位值空腹和进食分别为4.0h和10.0h.进食条件下,DAG181PA在体内的暴露量Cmax、AUC0-t分别从空腹时519±192ng/mL、7800±2850h*ng/mL降低至189±59.2ng/mL、3970±1210h*ng/mL.
结论：该研究的安全性数据表明该药物有较好的安全性和耐受性.药代动力学数据表明,该药物口服后吸收较缓,主要以原型形式经粪便排泄,在体内蓄积的程度较低,200mg连续给药可能存在吸收饱和趋势;标准高脂餐会降低其吸收,建议在后续临床试验中采用空腹给药方式.