额颞痴呆(frontotemporal dementi a,FTD)或额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)是一组以进行性行为异常、人格改变、语言障碍,而早期记忆相对保留为特征的临床综合征[1],是仅次于Alzhimer病(Alzhim er’s disease,AD)的一种原发退行性痴呆,占老年前期痴呆的2 0%。FTLD的神经分子病理呈异质性,实际是一疾病综合征,不同亚型的病因及发病机制可能不同,近年来对FTLD的神经病理及致病基因研究方面取得了较大进展。一、FTLD的神经病理改变。FTLD患者脑组织大体病理表现为双侧额叶及颞叶前端的局限性萎缩,灰质与白质均可受累,脑室扩大。海马的CA1区、基底节、杏仁核、黑质、脑神经核亦有不同程度受累,而Meynert基底核相对完好。光镜下可见萎缩的脑叶皮质神经元缺失、微空泡形成、胶质增生和海绵样变,这种改变以皮质Ⅱ层明显[2]。神经元和胶质多见tau的沉积,但未必有老年斑、神经原纤维缠结(NFT)或Lewy小体等病理改变。仅约15%病理出现Pick小体,表现为部分神经元胞浆内含有与细胞核大小相似、均匀的界限清楚的嗜银性球形包涵体。部分神经元呈梨形膨胀变性称Pick细胞。检测Pick小体的最佳标志为tau及泛素(ubiquitin)免疫组化染色均阳性,边缘系统和纹状体累及明显[3]。Pick小体中α-共核蛋白(α-synuclein)阴性,以资鉴别皮质路易小体。部分神经胶质细胞内也可发现有Pick小体样包涵物。Pick小体也可见于其他神经变性疾病,如皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)及进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)等。而大多数FTD并无Pick小体出现,所以是否存在Pick小体并不能作为FTD的诊断的标准。既往认为大多数tau蛋白阴性FTLD没有细胞包涵体,被归为缺乏明显组织病理特征的痴呆(dementia lacking distinctive histopathology,DLDH)。近年来对伴有运动神经元病的FTLD(FTLD-MND)或MND包涵体型痴呆患者的神经病理研究发现,其额颞叶新皮质表层及海马齿状回颗粒细胞层,泛素蛋白(ubiquitin)免疫反应阳性,而tau蛋白及α-synuclein反应阴性,称为FTLD-U[4]。由于FTLD-U泛素蛋白病理形式多种多样,开始人们推测FTLD可能是一组异质性疾病,但随着研究的深入,2006年鉴定出大多数FTLD-U及散发性肌萎缩侧索硬化(ALS)脑组织中都存在反作用应答DNA结合蛋白(transactive responseDNA-bindin protein,TDP-43[5],目前这一病理亚组被称为FTLD-TDP。TDP-43蛋白高度保守,广泛表达,主要位于细胞核,由1号染色体上的TARDBP基因编码,有414个氨基酸残基组成,分子量为43。它有两个RNA识别基序和一个C末端甘氨酸富含区。近来研究发现,TDP-43被核定位信号(nuclear localisation signal.NLS)及核输出信号(nuclear export signal,NES)基序调控,不断穿梭于胞质与胞核之间,不仅调控神经元的转录与剪切,还参与神经元的分化、凋亡、维持mRNA的稳定,并可作为神经元活性应答因子调控神经元的可塑性[6]。根据病理性包涵体的形态及分布,Sampathu等[7]将FTLD-TDP分为4种病理亚型。FTLD-TDP 1型主要特点是大脑皮层浅层具有丰富的较长的神经突起,没有或仅有少量神经元胞浆包涵体(neuronal cytoplasmicinclu sions,NCIs)、核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions,NIIs)及胶质细胞胞浆包涵体(glialcytoplasmic inclusions,GCIs)。2型特点是皮层浅层及深层均有较多的NCIs,并常见NCIs前体及GCIs,可有神经突起,但NIIs缺如或稀少。3型在皮层浅层有大量短小的神经突起和NCIs,在病变皮层还可见到中等数量的晶体状NIIs,尤其在阳性家族史的病例中更多见。FTLD-TDP 4型的神经病理特征是病变皮层具有大量NIIs和营养障碍性神经突起(dystrophic neurites,DNs),可见极少量NCIs,但在海马颗粒细胞层无病理性包涵体。根据临床征象的解剖部位及病理改变,国际FTD及Pick病工作组[8]提出将FTD相关神经变性疾病分为五种不同的神经病理类型:①神经病理明显不正常,tau包涵体阳性(与神经元缺失、神经胶质增生相关),不溶性tau有明显的三微管束重组,最常诊断的是:a.Pick氏病;b.与17号染色体连锁的伴帕金森综合征的额颞痴呆(hereditaryfrontotemporal dementia with Parkinso nism linked to chromosome 17(FTDP-17);c.其他还未确认的家族性和散发性额颞疾患。②神经病理明显不正常,tau包涵体阳性(与神经元缺失、神经胶质增生相关),不溶性tau有明显的四微管束重组,最可能的诊断是:a.CBD;b.PSP;c.FTDP-17;d.其他还未确认的家族性和散发性额颞疾患。③神经病理明显不正常,tau包涵体阳性(与神经元缺失、神经胶质增生相关),不溶性tau有明显的三和四微管束重组,最可能的诊断是:a.神经纤维缠结痴呆;b.FTDP-17;c.其他还未确认的家族性和散发性额颞疾患。④神经病理明显不正常,额颞叶神经元缺失和胶质增生,没有tau或泛素阳性包涵体,未检测到不溶性tau,最可能的诊断是:a.额颞变性(也称缺乏明显组织病理特征的痴呆,DLDH);b.还未确认的家族性和散发性额颞疾患。⑤神经病理明显不正常,额颞叶神经元缺失和胶质增生,泛素阳性,tau包涵体阴性,未检测到不溶性tau,伴有MND或不伴MND,但具有MND型包涵体,最可能诊断是:a.伴MND的FTD;b.具有MND型包涵体的不伴MND的FTD;c.其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。二、FTLD相关致病基因。FTLD的病因及发病机制尚不清楚。近年来研究显示多种基因的突变参与了FTLD的发病过程,呈常染色体显性遗传,具有遗传异质性,阳性家族史达25-50%[9]。致病的相关基因包括MAPT、progranulin(PGRN)、VCP、CHMP2B[10-13]。根据有无过度磷酸化的tau蛋白异常沉积,FTLD病理主要分为tau蛋白阳性和tau蛋白阴性两大类。(一)Tau阳性FTLD。Tau是一种微管相关磷酸化蛋白(MAP),在中枢及周围神经系统中都有广泛的表达。正常tau蛋白的主要功能一是促进微管的形成,二是保持微管的稳定性,在维持神经元细胞骨架完整与轴浆运输中起重要作用。tau基因(MAPT)定位于常染色体17q21,包含16个外显子,其mRNA通过选择性剪切外显子2、3、10,得到6种不同的蛋白异构体[14]。外显子9-12编码4种位于C末端含31个或32个氨基酸重复序列的微管结合基序,是tau蛋白与微管相互结合的区域。通过选择性剪切外显子10,可产生含3个(外显子10缺失)或4个(外显子10存在)重复序列的tau蛋白异构体,称为3R-tau或4R-tau[15]。Tau蛋白的异常磷酸化和基因缺陷参与了多种神经系统退行性疾病的发生发展过程,这一系列的散发性或遗传性的神经系统变性性疾病,统称为tau蛋白病[16]。多种tau蛋白病与临床FTLD(FTLD-tau)有关,包括Pick病、PSP、CBD、FTDP-17[17]。目前已发现39个tau基因突变位点[18]:外显子1(R5H、R5L),外显子9(K257T、L266V、G272V和1260V),外显子10(P301L、P301S、S305N、S305S、deIK280、deIN296、N279 K、L284L、N296H、N296N、G303V),外显子10的5′接合位点(+3,+11～1 4,+1 6,+19),外显子11(L315R、S320F、K317W),外显子12(G335V、G335S、G335R、V337M、E342V、S352L和]K369I)及外显子13(G389 R、R406W、T427M)等突变。1994年Wilhelmsen等[19]首次报道了一例家族性伴帕金森综合征的额颞痴呆与染色体17q21-22相关联。此后,鉴定出多个常染色体显性遗传的FTD家系与17q21-22连锁,并且具有相似的临床、神经病理及遗传特点,被称为FTDP-17[17]。在FTDP-17病人的第17号染色体上已发现tau基因编码区和内含子的多个错义和缺失突变,导致tau功能改变、过度磷酸化,不溶性Tau在脑组织中聚集,微管系统破坏,神经细胞变性、脱失而引起了额颞叶痴呆和帕金森综合征表现[20]。然而,少数家族性FTLD-tau阳性的的病例并没有MAPT突变。目前已经鉴定出一些FTD患者与早老素-1基因(PSEN1)突变有关[21]。Dermaut等[22]报道一例完全符合FTD临床诊断的52岁的早发性痴呆患者,是由PSEN1 G183V突变引起,尸检神经病理显示额颞叶严重萎缩,tau蛋白染色阳性,存在Pick细胞和Pick小体,但无β淀粉样沉积,与PiD病理一致。另有报道[23]一例FTD家系与PSEN1 M146L突变有关,既有PiD又有AD的神经病理改变。目前,对PSEN1基因突变在一些FTD亚型发病中的作用机制还不清楚。(二)Tau阴性FTLD。1.与PGRN基因突变相关的FTLD:一些家族性FTD虽然也与17号染色体相关联,但未发现MAPT突变,而是由位于着丝粒周围距MAPT约1.7Mb的Progranulin(PGRN)基因突变引起[24,25]。PGRN基因位于17q21.31,表达产物progranulin是一种多功能分泌性蛋白,具有神经营养或生长因子的作用,与细胞分化存活、损伤修复、肿瘤形成等多种生理及病理活动有关[26]。与PGRN基因突变有关的FTLD病理上一个主要特征是细胞核内存在泛素阳性包涵体,而非PGRN基因突变的FTLD无核内泛素阳性包涵体。PGRN基因突变的具体的致病机制尚未明了。研究发现PGRN病理性突变多为移码、位点剪切或无意义突变等,产生未成熟终止密码子,导致转录产物mRNA的变异,从而造成progranulin蛋白功能丧失或改变。有功能的progran ulin蛋白减少,可能影响神经细胞存活能力。所有伴PGRN突变的FTD病例都符合FTLD-TDP 3型[27]。2.与染色体9p相关的FTD-MND:几个研究小组报道了同时患有FTD和MND的家族病例与常染色体9p相关[28-30]。目前仍未鉴定出具体的异常基因。有报道一例与常染色体19p相关的家族性FTD-MND,其IFT74基因的一段序列发生变异[31],但在其它与常染色体19p相关的FTD-MND家系中未检测到。虽然仅有几例报道,但这些病例的神经病理特点均符合FTLD-TDP 2型,同时具有MND的病理特点[32]。3.与VCP基因突变相关的FTLD:罕见的伴包涵体肌炎和Paget骨病的遗传性FTD与9 pI3.2-pI2连锁,其致病基因被确定为VCP基因[33]。VCP是AAA-ATP酶超家族成员,具有分子伴侣的功能,参与泛素依赖的内质网相关蛋白降解、应激反应、程序性细胞死亡、细胞膜融合、核被膜重建及有丝分裂后Golgi体的重新装配等。然而,VCP突变引起的神经变性及TDP-43的积聚仍不清楚,推测可能其改变了泛素依赖的蛋白降解过程。目前已在29个家系中发现VCP的12种错义突变。对伴有Paget骨病的FTD病例研究发现,病变大脑皮层含有大量NIIs和DNs,伴少量NCIs,符合FTLD-TDP 4型的病理特点[34]。4.与CHMP2B基因突变相关的FTLD:近来有报道丹麦一个FTLD家系与位于3号染色体的基