铂类药物在癌症治疗被广泛应用,通常认为DNA是药物作用靶点,然而,仅有细胞内的Pt仅有<1%形成了DNA交联产物。我们研究了多种铂配合物的反应机理与蛋白质的作用,发现顺铂可以借助细胞内铜离子的代谢通路与hCtr1、Atox1、ATPase等蛋白结合;发现Cox17可以将顺铂运至线粒体,并促进顺铂的细胞毒性;发现转录因子Sp1可能是铂类药物的作用靶点;发现ER?、MDM2等与肿瘤发生相关的蛋白质与各种铂类药物具有不同的反应活性;发现细胞中的小分子和离子对不同药物的反应有着不同的调控作用。这项研究表明,蛋白质对不同铂配合物的反应活性可能是影响药物活性的关键因素。根据药物作用机理的研究,我们设计了顺铂的多种前药,如阿司匹林铂等。与顺铂相比,这些化合物具有提高药效、降低毒副作用的效果。机理研究表明,阿司匹林铂具有促进线粒体凋亡通路的作用,从而提高了顺铂的药效、并具有克服细胞耐药性的功能。通过药物负载作用,我们制备了顺铂前药的口服给药体系。载药体系保护前药在靶点之前的还原作用,因而能够稳定药物。动物实验表明,载药体系提高了药代动力学性质,并进一步提高药效、降低毒副作用、克服顺铂耐药性。该体系与静脉注射顺铂药效相当、但毒性更低,与三期临床药物Satraplatin口服给药的毒性相当、但药效更好。