他莫西芬的临床应用显著提高了患者的生存率和预后.但是他莫西芬的耐药发生率高,5 年的复发率通常大于50％.耐药发生后,临床没有更好的办法加以处理.因此寻找逆转他莫西芬耐药的方案非常关键.恩替诺特是已进入临床的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,其作用靶点是HDAC1 和3,可以显著提高乳腺癌的治疗反应.我们检测了HDAC 家族在他莫西芬耐药细胞中的表达.以HDAC3 的特异性抑制剂恩替诺特处理他莫西芬耐药细胞的小鼠体内体外增殖,然后免疫组化分析HDAC3 在乳腺癌患者中的表达情况,分析相关的风险因素.我们的研究发现他莫西芬处理后的耐药细胞显著富集了肿瘤干细胞,可能是乳腺癌他莫西芬耐药的根源.恩替诺特的体内体外处理均可以显著改善他莫西芬的肿瘤增殖,同时显著减少乳腺癌肿瘤干细胞的比例,并显著逆转他莫西芬耐药.我们的研究发现HDAC3 在他莫西芬的耐药过程中发挥重要作用.恩替诺特可以通过抑制HDAC3 活性,进而减少与ER-α36 的结合,从而增强了他莫西芬的敏感性.对乳腺癌病例的标本进行免疫组化检测发现,HDAC3 的表达与患者的他莫西芬耐药显著相关.多中心的风险分析显示,HDAC3 的表达的患者对于Tamoxifen的治疗不佳.HDAC3 在乳腺癌中通过与ER-α36 的结合参与他莫西芬的耐药.HDAC3 可以作为逆转他莫西芬耐药治疗的靶点,他莫西芬与为恩替诺特的连用为他莫西芬耐药患者提供出一个新的治疗思路.