阿托伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂,降脂效果良好,在冠心病的治疗中占据重要的地位.但阿托伐他汀的肝毒性是医学界普遍担心的问题,并且目前的机制不能很好的解释阿托伐他汀引起的肝毒性,但研究报道的几种机制可能具有指导意义.研究报道的主要有细胞毒型肝损害机制,阿托伐他汀竞争性抑制HMG-CoA还原酶,引起甲羟戊酸及其下游产物合成减少,下游产物法尼基焦磷酸(FPP)为香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)的生物前体,GGPP的减少引起RhoA蛋白表达增加,诱导细胞凋亡.除了细胞毒型肝损害,阿托伐他汀还可引起胆汁淤积型肝损害.近年来胆汁形成和分泌的分子机制研究取得很大进展,肝内胆汁淤积的发病很大一部分原因是由于肝细胞窦状隙膜或胆管侧膜上的外向转运体表达减少,导致肝细胞对胆酸摄取障碍或从肝细胞排泄到胆汁过程障碍,胆汁成分如胆盐和胆红素等在血液中潴留,血清中胆盐和胆红素含量过高.负责胆汁酸的摄取和排泄的主要转运蛋白分别为血管侧膜的Na+/牛磺胆汁酸盐协同转运体(NTCP)和胆管侧膜的胆酸盐外排转运蛋白(BSEP).此外,在肝细胞血管侧膜的有机阴离子转运多肽(OATP),是摄取胆汁酸和胆盐的次要系统.BSEP主要负责游离胆汁酸盐的排泄,胆管侧膜上的转运蛋白,如P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白2(MRP2)是主要的ATP依赖的外排泵,分别负责将药物和胆红素单葡萄糖等物质排入胆汁.阿托伐他汀及其两个活性代谢产物(2-羟基-阿托伐他汀和4-羟基阿托伐他汀)均可抑制P-gp底物地高辛的外排.阿托伐他汀能抑制MRP2介导的外排和BSEP在膜囊泡实验中介导的摄取,但是否为其底物尚不明确.阿托伐他汀主要经被动扩散进入肝细胞,OATP1 B1主动摄取母药及其代谢产物,使其充分代谢,实现肝肠循环.阿托伐他汀为OATP1 B1、OATP2B1和P-gp的底物,可能以抑制胆盐和胆红素的肝肠循环或抑制其他转运蛋白(如BSEP、MRP2等)的活性,从而引起胆汁淤积型肝损伤或出现黄疸等症状.阿托伐他汀及其代谢产物与转运蛋白是否存在相互作用及其对胆汁酸转运的影响还有待进一步的研究.研究其肝毒性机制对临床合理用药、预防严重不良反应、优化治疗效果等具有积极意义.