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目的:评价中国健康志愿者单次给予不同剂量米屈肼的药代动力学特征以及多次给药后的稳态血浆药代动力学。方法:18名年龄在18～25岁的健康男性志愿者,其中9名志愿者自身交叉分别单次给予低(250mg)、中(500mg)、高(1000mg)剂量米曲肼注射液;另9名志愿者多次给药按500mg/次,每天1次,连续14天。采用HPLC—MS/MS法测定给药前和给药后不同时间米屈肼的血浆、尿液药物浓度,并据此计算药代动力学参数。结果:在单次静脉滴注250,500,1000 mg米屈肼后,受试者的平均高峰血药浓度(Cmax实测值)分别为(13816.667±3465.545)ug/L、(28861.111±9566.046)ug/ L和(56483.333±16022.816)ug/L,终末半衰期(t1/2z)分别为(3.478±1.345)h、(3.813±1.097)h和(4.345±1.587)h。平均药时曲线下面积(AUCO—t)分别为(27655.628±6959.522)h·ug/L、(59227.561±17641.656)h·ug/L和(125429.333±37121.261)h·ug/L.平均滞留时间(MRT0—t)分别为(2.692±0.303h、(2.79±0.452)h和(3.057±0.262)h.平均滞留时间的方差(VRT(0—t))分别为(13.493±4.537)h2、(12.246±3.87)h2和(16.186±3.086)h2。平均总清除率(CLz)分别为(9.585±2.6771)L/h、(9.328±3.853)L/h和(8.569±2.672)L/h。24h尿平均累积排出率分别为74.5%、88.88%和74. 27%。多次给药后的稳态药代动力学研究结果显示,在500 mg/d的给药剂量下,连续给药14d后,Cmax为(30433.333±12201.787)ug/L,终末半衰期(t1/2z)为(9.696±3.416)h,AUC0—t为(79530.306±31072.348)h·ug/L;多次给药后平均稳态高峰血药浓度(Cmaxss)为(30433.3335±12201.787)ug/L,平均稳态谷浓度(Cminss)为(657.778±239.946)ug/L,平均稳态浓度(Cavss)为(3313.763±1294.681)ug/L,多次给药后的波动度(DF)为8.945±0.814,蓄积因子(R)为1.05。多次末剂给药后24h尿中累积排药量为94.77%。结论:低、中、高剂量单次给药试验的药动学比较试验结果证实,米曲肼经静脉滴注给药的体内过程符合三室开放模型,体内呈一级动力学过程;低、中、高剂量单次给药的米曲肼血药浓度—时间曲线呈剂量依赖性增长。中剂量单次给药与多次给药的药动学比较试验证实,多次给药后米曲肼在受试者体内的血药浓度—时间曲线显示基本无蓄积;米曲肼在健康受试者体内经泌尿系统的平均累积排泄率占给药剂量的70%以上;根据单次及多次给药药动学研究结果,对Ⅱ期临床试验的治疗方案建议为:每次静脉滴注500mg,每日1次;一次最大剂量不超过1000mg.