多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指癌细胞接触某种化疗药物后,不仅对该药物产生耐药性,而且对另一些未曾接触、与之化学结构和作用机制完全不同的药物也产生交叉耐药,是临床上治疗癌症的主要障碍,这是一种独特的广谱耐药现象.利用药物释放系统(微球,脂质体,纳米粒子等)提高癌症治疗效果以及降低化疗副作用是目前常采用的克服癌症MDR的方法.这些微纳载药系统通常都是在体外完成制备,然后注入活体内用于癌症的治疗.除了在制备技术方面的难度外,这些微纳载药系统在用于体内治疗时所碰到的最大问题是低摄取以及缺乏靶向组织或器官.本技术将突破这个技术瓶颈,构建多功能集成的自组装体系,特异性地在癌细胞内实时自组装纳米抗癌药物,一方面突破过去载药系统的低摄取、缺乏靶向问题,一方面克服癌症的MDR.本技术模拟自然,设计和应用一个新型的缩合反应平台,利用癌细胞内高表达的蛋白水解酶水解被细胞摄入的抗癌药物小分子并引发它的自身缩合反应,由于分子亲脂亲水性质的变化,这类小分子可以在癌细胞当中自组装成纳米粒子.我们合成了系列抗癌药物小分子并在癌细胞内自组装抗癌纳米药物用于肿瘤抑制实验.这些药物小分子都包含如下几个功能组成部分:1)带有氰基的2-氰基6-氨基苯并噻唑(CBT)部分用于缩合反应;2)一个Cysteine片断的氨基与furin的底物(Ac-RVRR)的羧基端结合;3)一个双硫键连在Cysteine的巯基上;4)一个赖氨酸(Lysine)的片断接在CBT和Cysteine中间,它的ε-氨基与抗癌药物成共价键结合.目的是,在癌细胞内的glutathion和furin的共同作用下,这些药物小分子在细胞内产生自由的Cystein片断从而发生缩合反应并自组装成纳米药物.从而在细胞内控制性自组装纳米抗癌药物,产生大大高于小分子所能产生的抗癌药物浓度,同时,由于形成疏水纳米结构,阻止了药物被泵出细胞外,从而克服癌症的MDR.