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目的：本研究通过建立MPA及MPAG的群体药动学模型,对中国和白种健康受试者MPA及MPAG药动学的种族差异进行研究.
方法：本研究收集了5项中国健康志愿者和3项白种健康志愿者研究的临床药动学研究数据.依据EHC的生理学特征,采用非线性混合效应模型法(NONMEM)对MPA及MPAG的药动学数据同时进行药动学模型拟合.以个体间变异和残差变异有交互作用的一级条件算法(FOCE-Ⅰ)估算群体药动学参数,定量考察种族、体重、肌酐清除率等生理指标对药动学参数的影响.通过绘制拟合优度图、直观预测检验(VPC)、正态分布预测误差(NPDE)及交叉验证等内部评价法对模型的可靠性、稳定性和预测能力进行评价.另收集已发表文献的药动学数据构建外部验证数据集,对模型进行外部评价.
结果：共纳入8项临床研究132例健康志愿者(中国汉族80例,白种人52例)的3060个血药浓度数据,其中MPA血药浓度数为1810个,MPAG血药浓度数为1250个.结构模型采用链式模型(见下图),共包括5个房室:肠道室,胆囊室,MPA中央室,MPA周边室及MPAG中央室;吸收模型采用渐进吸收模型拟合最优,中间转运房室的数量N为19.2,平均转运时间为0.190 h.该模型可较好地拟合MPA和MPAG在体内的经时过程,反映EHC的多峰药动学特征.协变量筛选结果显示,体重对MPA清除率(CL/FMPA),中央室分布容积(V2/F),房室间清除率(Q/F),MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容积35(V4/F)有影响.种族对CL/FMPAG和V4/F 有影响.CL/FMPAG在70kg的中国和白种健康志愿者中分别为1.36 L·h-1、1.90L·h-1.CL/FMPA的群体典型值为11.5L·h-1.CL/FMPA和CL/FMPAG群体药动学公式分别为:CL/FMPA=11.5·(WT/70)1.20 CL/FMPAG=1.36·RACE·(WT/70)0.583式中,WT:体重,单位(kg);RACE:种族,中国健康志愿者RACE取值为1,白种健康志愿者RACE取值为1.40.此外,白种人中MPAG的V4/F为中国人的1.43倍.VPC结果提示模型对于血药浓度的经时过程预测效果良好;中国人、白种人的MPA及MPAG各时间点血药浓度基本落在模拟数据90％预测区间范围之内,表示模型具有较强的预测能力;交叉验证结果与完整数据集的结果相近;NPDE结果显示模型的预测能力较佳.外部验证采用已发表的文献数据,共纳入25篇文献418个浓度数据,其中MPA血药浓度324个,MPAG血药浓度94个,模型预测结果显示:MPA和MPAG的预测误差中位数(MDPE)分别为-8.1％、-0.2％,MPA和MPAG的绝对预测误差中位数(MAPE)分别为15.8％、7.3％.最终模型的稳定性、可靠性和预测能力均较好.
结论：本研究显示MPAG在白种人中的CL/F大于中国人,而两人群MPA的药动学参数无显著差异.另体重对MPA和MPAG药动学参数均有影响.模型的内部和外部评价方法均显示模型结果准确可靠.