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目的:在细胞水平探讨新型抗抑郁药物(艾司西酞普兰)对tau蛋白磷酸化的影响及其内在机制。方法:选择转染了人类最长tau异构体(tau441)的HEK293细胞(HEK293/tau441)为载体,使用蛋白激酶PKA的激活剂Forskolin(4μM)处理细胞2小时,诱导细胞内tau蛋白过度磷酸化,同时使用不同浓度的艾司西酞普兰(0、5、10、20、40、80μM)作用细胞24小时,观察HEK293/tau441细胞内tau蛋白磷酸化水平,并通过WESTERN-BLOT、RT-PCR方法对蛋白激酶和酯酶的活性位点及BDNF含量进行了检测。此外,使用了和艾司西酞普兰具有类似结构的、但没有抗抑郁作用的右旋艾司西酞普兰(0、5、10、20、40、80μM)以及不同浓度的5HT1A受体激动剂8-OH-DPAT(0、0.1、1、10、20、50μM)干预细胞,并检测tau蛋白磷酸化的变化。结果:艾司西酞普兰可以剂量依赖性的方式在多个磷酸化位点(丝氨酸199、202、214、396)降低tau蛋白的磷酸化水平而不影响总的tau蛋白的表达,通过对激酶及酯酶活性的检测(活性位点的测量)发现,在此过程中,GSK-3β活性降低,而PP2A活性无明显变化,同时,艾司西酞普兰可增加BDNF表达。使用右旋艾司西酞普兰及5HT1A受体激动剂8-OH-DPAT均不能降低tau蛋白磷酸化。结论:新型抗抑郁药物艾司西酞普兰可降低tau蛋白的过度磷酸化,起到一定的神经保护作用,而此作用可能是通过其对GSK-3β活性调控实现的,而不是通过其传统经典途径5HT1A受体起作用。