【摘 要】
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶,是一种跨膜的糖蛋白,广泛的分布于人体各组织的细胞膜上,在细胞的信号传导通路中占据了十分重要的地位.其
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表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶,是一种跨膜的糖蛋白,广泛的分布于人体各组织的细胞膜上,在细胞的信号传导通路中占据了十分重要的地位.其在大多数肿瘤(脑瘤、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌等)中过表达.调节着细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程,EGFR 受体已作为设计抗肿瘤药物的靶点之一.以此为靶点的药物拉帕替尼、吉非替尼和厄罗替尼(Fig.1)相继已用于临床,我国“千人计划”获得者丁列明等研发的基于厄罗替尼(Erlotinib)(Fig.2)的EGFR 抑制剂埃克替尼盐酸盐,三期临床研究表明其疗效和厄罗替尼相当,安全性更好,给药剂量和方案更适合中国人.已于2011 年6 月被中国食品药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗.因此设计合成高活性、高选择性的新型EGFR-TK 抑制剂具有重要的临床应用价值,本研究基于埃罗替尼的结构,将能和受体形成氢键和具有芳香性的杂环引入喹唑啉母核,设计合成了一系列含芳杂环的喹唑啉衍生物(Fig.3)(图1),并对合成的化合物进行抑EGFR 酪氨酸激酶活性研究,对高活性的药物分子进行动物实验研究,以期发现高活性、高选择性的先导化合物.
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