目的：探讨长期酒精摄入对高脂饲料喂养大鼠产生胰岛素抵抗的分子机制。 方法：清洁级Wistar大鼠，随机分为正常饲料对照组，高脂饲料对照组，高脂饲料酒精组，每天摄入酒精剂量分别为5%、10%、20%、30%、40%每周测量一次体重，13周后，断头处死大鼠，测量空腹血糖浓度(FPG)、血胰岛素浓度(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及HOMA-β功能指数。提取肝脏总RNA，通过RT-PCR方法，测定肝脏胰岛素受体底物—1(IRS-1)，磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K,P85α)、葡萄糖转运体—2(GLUT-2)的mRNA表达水平。提取肝脏蛋白，通过western blowing的方法，测定PI-3K、GLUT-2的蛋白表达水平。 结果：各酒精剂量组FPG、HOMA-IR与对照组相比显著升高(P<0.05)，HOMA-β功能指数与对照组相比显著降低(P<0.05)；随着酒精剂量的增加，肝脏IRS-1、PI-3K、GLUT-2的mRNA表达水平逐渐下降(P<0.05)；PI-3K、GLUT-2的蛋白表达水平逐渐降低(P<0.05)。 结论：长期酒精摄入和高脂饮食均可降低胰岛素的敏感性，使机体发生胰岛素抵抗；同时抑制大鼠肝脏IRS-1、PI-3K、GLUT-2的mRNA及蛋白表达，二者联合对机体表现出协同效应。